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基于肠促胰岛素的药物 第二军医大学附属上海长海医院内分泌科 邹大进 教授 思考 基于肠促胰岛素药物都有哪些? GLP-1受体激动剂都有哪些? GLP-1的作用?基于肠促胰岛素药物? 导读：基于肠促胰岛素这类药物对于我们的治疗，会带来革命性的变化，我们掌握这一类药物对糖尿病的治疗是至关重要的。 基于肠促胰岛素的药，主要是2型糖尿病的治疗不够理想，我们的措施不能很好的使糖尿病病人面临的一些难题获得解决，所以这一类药物的上市可能会带来这个方面的改进，或者是带来非常好的治疗的效果。 一 、糖尿病治疗面临的困境 第一、低血糖的控制还难以达到非常理想的境界。我们在糖尿病的治疗的过程当中老是经常发生低血糖，而低血糖对患者的生命是有威胁的，而且低血糖病人是非常痛苦的，因为每发一次低血糖病人就非常的痛苦，所以减少低血糖是我们在治疗糖尿病当中追求的一个重要的方面。但是到目前为止，我们对于低血糖的控制还难以达到非常理想的境界，我们要么放松血糖的控制，要么严格着血糖控制，低血糖就会发生很多，从两个大型的临床研究，一个是美国1型糖尿病研究，叫DCCT，一个是英国的2型糖尿病潜在性研究叫YKPDS，它们都充分的证明只要我们严格地控制血糖，把血糖控制在我们比较理想的范围低血糖的发生就不可避免，而且随着你血糖控制的很好的情况之下，低血糖的发生就越来越多，这样一来，高血糖和低血糖这两个双刃的剑去找到一个平衡的点，所以这样一个问题难题一直是困扰着我们内分泌界的最大的难题。 第二、血糖平稳的控制是难以达到的。糖尿病的控制比较容易，但是随着时间的推移，每年糖化血红蛋白都会增加0.2％到0.3％，如图所示你可以看到，第六年的时候，它的基线糖化血红蛋白跟我们是一样的，所以随着时间推移，血糖平稳的控制是难以达到的，这样平稳的难以达到主要是我们降血糖的把点并没有达到最关键的部分，这样血糖是逐渐升高，这也是我们医生很困惑，病人也很痛苦的问题。 第三、内源性的胰岛素越来越不足。血糖水平逐渐升高是因为胰岛的β细胞分泌胰岛素的能力越来越不足，正常的个体和糖耐量受损的时候胰岛素还能够再少，而一旦得到糖尿病，它随着糖尿病的病情就越来越低，最终低到不能很好的控制糖尿病，所以内源性的胰岛素越来越不足，这也是我们血糖难以控制的重要的原因。原因现在清楚了，但是就是没有办法能够解决。这就是我们在治疗的过程当中，体重越来越重，糖尿病人大多数是因为肥胖而得的糖尿病，在治疗的过程当中再增加了体重，对病人的身体的负担，心脏的影响，还有各种并发症的影响都是一个不利的作用，这是来自两个临床试验：一是说美国的一型糖尿病实验DCCT，一是英国的前瞻性的研究。它们都显示出我们随着治疗的过程的进展病人的体重都是越来越重，特别是你在严格地控制血糖的情况之下，越严格控制，体重就长的越多，那常规治疗体重也在涨，但是涨的比较少，所以体重的增长往往会抵消我们控制血糖的良好的效益。所以我们现在就盼望有一个2型糖尿病治疗的理想的药物。 小结：治疗2型糖尿病的理想药物的条件：持续有效控制血糖、极低的低血糖风险、不增加或降低体重、改善β细胞功能、延缓疾病进程 二 肠促胰岛素的作用及其机制 肠促胰岛素它有两种，一种是胰高糖素样多肽-1（GLP-1）。第二种葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP)。 1、肠促胰岛素的作用及其机制 作用：（1）是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 ????? （2）进食后由小肠内分泌细胞分泌/。 ????? （3）帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 ????? （4）肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右。 机制：两种激素不能无限制的在血液当中滞留，它发挥完作用就要马上把它消灭，消灭这种激素是要靠二氦基肽酶，二氦基肽酶它有很多种类型，其中有个第四型它是来分解这两种肠促胰岛素的，所以它的灭活是很快的，GLP-1一分钟就灭活了，一起作用马上就消灭它，那GIP-1要7分钟才消灭它，它们在血液当中存留的时间是很短的，只要出过胰岛素以后马上就给它灭掉，这样就保证调节胰岛素的工作很精细，所以二氦基肽酶是保证GLP-1和GIP它的正常水平正常工作的重要方面。 正常人通过口服葡萄糖的胰岛素的水平要比静脉注射的葡萄糖胰岛素水平要高了60％左右，但是当你到了糖尿病这个阶段，肠促胰岛素的效益就分泌的比较低了，只有静脉注射葡萄糖差不多超了三分之一，少了一大半，这样一大半的效益不行，那你肯定就会发生问题。 例一：上图是通过测定三个人群，第一个是血糖正常的。第二个血糖轻度升高，还没有达到糖尿病的标准的。第三个是糖尿病。看这三个人群它的血液当中GLP1的水平只减至降低，正常人很高，糖肽量受损了以后红颜色的线就降下来了，那白颜色的线就是二性糖尿病，它是最低的，它分泌不够了，一定会发生胰岛