2008年1期药讯-西安交通大学第一附属医院药学网.docVIP

他汀类药物的研究进展 西安交通大学第一医院药剂科 董亚琳 摘要：现今世界上使用的治疗高脂血症的他汀类药物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。本文对这5种药物的结构特征、药代动力学、药理作用、药物相互作用、不良反应及药物经济学六个方面进行综述，它们在结构、药理作用和不良反应方面具有很大的相似性。这类药物降脂作用强、抗动脉粥样硬化作用肯定，耐受性好，与某些药物合用可导致严重不良反应：横纹肌溶解，但小心使用可减少甚至避免。综合各方面可以看出，阿托伐他汀是最具潜力的他汀类药物。 关键词 他汀类药物；药代动力学；药理作用；药物相互作用；不良反应 自1976年第一个他汀类药物美伐他汀（mevastatin）问世以来，他汀类药物已发展至第三代。目前国际上常用的他汀类药物有5种（按问世先后顺序）：洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）和阿托伐他汀（atorvastatin）。而前不久还在国际市场上使用的调脂作用强大、服用剂量仅微克级的西立伐他汀（cerivastatin）,因与贝特类降脂药合用造成横纹肌溶解而导致死亡的严重不良反应事件频频发生，世界上一些国家及我国相继禁止使用。新的他汀类药物——Astrazeneca公司的罗伐他汀（rosuvastatin, ZD4522）已进入Ⅲ期临床试验，其降脂作用强大，单独使用超过所有其它他汀类药物，号称“超级他汀”。日本研制的伊他伐他汀（itavastatin, NK-104）也是一种高效降脂药，主要以原型代谢，尚未上市。他汀类药物高效、安全，为降脂药物中的首选药物，也是世界研究的热点，现对其进行综述。 1 结构特征 洛伐他汀是从霉菌培养物中分离出来的，普伐他汀和辛伐他汀是洛伐他汀的化学结构的改进。他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸的活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性的内酯形式药物，他们必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMG-CoA还原酶。普伐他汀以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高400～1200倍，因此无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用，不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和分子量十分相近，疗效、副作用、耐受性等只是程度上稍有差异。氟伐他汀是第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，结构与以上三种他汀有明显不同，它是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性 [1]。阿托伐他汀与氟伐他汀一样都含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第二个他汀。二者水溶性更大，脂溶性低，均显示有量效关系。 2 药代动力学 口服他汀类药物，阿托伐他汀和氟伐他汀几乎全被吸收，辛伐他汀吸收比较完全（80～85%），普伐他汀、洛伐他汀仅可吸收剂量的34%和31%。食物除对洛伐他汀和普伐他汀的吸收有影响外，对其它他汀类药物均无影响。普伐他汀的亲水性强，其血浆蛋白结合率较低，为45%，其余四种血浆蛋白结合率都在95%以上。源于肝的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因，而非肝细胞中胆固醇的产生是正常细胞功能所必需的，他汀类药物的主要作用部位是肝脏，其肝脏排泌率分别为：阿托伐他汀98%，氟伐他汀95%，辛伐他汀85%，洛伐他汀70%，普伐他汀50%。在肝脏，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀通过肝细胞色素P-450 (CYP) 3A4代谢及生物转化，氟伐他汀主要通过CYP 2C9代谢，普伐他汀则不明显地通过细胞色素P-450酶代谢。洛伐他汀和辛伐他汀为前体药物，氟伐他汀的代谢产物无抑制HMG-CoA作用的活性，另４种他汀类的代谢产物均具有这种活性。阿托伐他汀的活性代谢物的作用甚至占总抑制作用的70%。功能性生物利用度（活性药物及代谢物总的抑制HMG-CoA还原酶作用的生物利用度）以阿托伐他汀最高（30%），氟伐他汀24%，洛伐他汀12～20%，普伐他汀17%，辛伐他汀5%。对HMG-CoA还原酶有抑制作用的半衰期也以阿托伐他汀最长，达20～30h，洛伐他汀、普伐他汀为3h左右，辛伐他汀小于2h，氟伐他汀最短，仅0.5～2.3h，但氟伐他汀吸收迅速，48min即达血药浓度峰值。因其半衰期短，肾脏排泌率低，可能对使用环孢素A治疗的肾移植高脂血病人影响较小，相对较安全。 3 药理作用 3.1 降血脂作用 HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其的抑制作用，使胆固醇合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依赖的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体活性提高，加速LDL-C的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白（VLDL）生成，使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低