化学药物合成工艺技术.ppt

路线四：用溴乙醛缩二乙醇合成 优点：收率高；用双氧水作氧化剂既避免了环境污染，又经济实用；中间体不 用硅胶柱提纯。 缺点：氧化反应过程中要严格控制反应液的pH值；反应条件难以控制，操作 十分复杂，费时。 路线五：用氯乙酸钠合成 优点：不用硅胶柱提纯。 缺点：要用到叔丁醇钾,而叔丁醇钾具有强吸湿性和强腐蚀性,操作极不方便;反应过程中需添加氯乙酸钠5次和叔丁醇钾4次,操作极为繁琐;要求氯乙酸钠和叔丁醇钾过量1.66倍,使得成本过高 切割方式三： CH3COOH 路线六：以苯与对氯氯化苄为原料 优点：反应步骤少，操作简便，具有较大的产业生产优势。整个反应，以苯与对氯氯 化苄为原料，进行傅克反应，溴化，加成，缩合，精制，得到目标化合物。 左旋西替利嗪 左旋西替利嗪是比利时的UCB公司开发的第三代H1受体拮抗剂，于2001年2月在德国首次上市。左旋西替利嗪是西替利嗪的R型光学异构体，在临床上克服了西替利嗪嗜睡、镇静等中枢神经系统副作用，而抗组胺活性与它的混旋体相当，用于治疗呼吸系统、眼和皮肤的过敏性疾病，适用人群广泛，并可用于孕妇和儿童，因此在临床应用上受到欢迎。 中文名：左西替利嗪 商品名：Xyzal 化学名：(R)-(-)-[2-[4-(对氯苯基苄基)-1-哌嗪基]乙氧基]醋酸二盐酸盐 适应症：长年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、荨麻疹(上市)； 哮喘(Ⅲ期临床) 左旋西替利嗪 a b 上述路线的手性原料不易得，且较低的反应温度，限制了其在工业上的应用 路线一 左旋西替利嗪的合成 上述合成路线需要制备格氏试剂，在工业上不宜采用，且得到的手性中间体光学纯度不高 路线二 路线三 上述合成路线用到的溴乙氧基乙酸乙酯是通过重氮乙酸乙酯和 2-溴乙醇在0.1%的辛酸铑盐催化下反应得到的，此过程相对复杂，制约了此路线的工业化应用。 线路四：用L-(+)酒石酸拆分混旋 4-氯二苯胺 优点： 拆分收率 31.6%，光学纯度达到 99.9%，制得的目标产物光学纯度较高 缺点：路线整体生产周期较长，且总收率较低，仅为 8.05%。如果能够缩短生产周 期，提高总收率，那么此路线将有很好的工业化应用前景。 路线五： 对合成路线四的优化：用经化学拆分得到的(R)-4-氯二苯胺与二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合得到(R)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，再与2-氯乙醇缩合，然后与氯乙酸钠缩合，经盐酸酸化成盐反应得到左旋盐酸西替利嗪，此条路线简化了操作，用到的试剂常见且价格较低，有很好的工业化前景。但是总收率仍然较低仅为9.96%。 左羟丙哌嗪 药理作用：左羟丙哌嗪作为一种外周镇咳药，其不仅对支气管C一纤维具有选择性抑制和支气管平滑肌的松弛作用，还可以抑制咳嗽，减低气道高反应性，松弛支气管平滑肌，在控制气道炎症和哮喘方面有一定的作用 英文名： Levodroproprizine 中文名：左羟丙哌嗪 CAS： 99291-25-5 左羟丙哌嗪的合成 A B 路线一：（用甘露醇为原料） 该反应步骤多，总收率也相对较低。 路线二：（以L-丝氨醋酸为原料） 在本路线中，第一步涉及到重氮化反应，反应条件较为苛刻，后处理复杂，光学产物产率不高，在第三步反应中，还原剂LiAlH4价格昂贵，仅适于实验室生产，工业化成本太高。另外，此合成路线反应步骤较多，路线太长 哌嗪类化合物的合成讨论 组员: S1210282 朱 甜 S1210284 吴婷婷 S1210285 徐莉莉 S1210286 田雪玲 目录 一、背景介绍 二、部分哌嗪类化合物合成路线 1、盐酸西替利嗪的合成 2、左旋盐酸西替利嗪的合成 3、左羟丙哌嗪的合成 4、雷诺嗪的合成 三、总结 背景介绍 哌嗪简介 分子式: C4H10N2 性质：哌嗪环是药物化学研究中 常用的一类氮杂环化合物，弱碱 性 , 较难发生亲电取代 反应, 而对 亲核试剂比较活泼。具有2个仲胺 的双功能基，易溶于水，它的引入可有效地调节药物的理化性质、改善药物的药代动力学性质，形成多个氢键或离子键，提高药物的生物活性。哌嗪化合物与传统的有机药物相比， 具有更好的氮平衡对称结构。已上市的含哌嗪药物就有70多种，呈现出广泛的生物活性。 含哌嗪化合物的作用机制 含哌嗪化合物 作用于黑皮质素受体（MC4R） 作用于H1受体 作用于气管、支气管C-纤维外周 作用于产生镇痛作用的受体 作用于神经激肽受体 作用于5-HT受体 作用于多巴胺受体 作用于α受体 其他 作用于H1受体 盐酸西替利嗪、左旋西替利嗪 左羟丙哌嗪 雷诺嗪、磷酸西他列汀 哌嗪类药物 抗过敏药