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丙型肝炎的现代治疗魏来北京大学人民医院北京大学肝病研究所
丙型肝炎的现代治疗
魏来 北京大学人民医院 北京大学肝病研究所
根据流行病学资料预测,全球约有1.7亿丙型肝炎病毒(HCV)感染者,每年因HCV感染而死亡者高达28万人[1,2]。因HCV感染导致的肝硬化、失代偿以及肝细胞癌已经成为发达国家肝移植的最主要原因,疾病负担显著增加[3,4]。在临床上,早期清除病毒可以显著改善感染者的肝组织的病理变化,降低肝硬化、肝癌发生的危险性,改善患者的临床结局[3,5,6]。在抗病毒治疗结束及结束后24周随访时患者外周血HCV RNA低于最敏感检测方法的检测水平是慢性丙型肝炎抗病毒治疗的目标,是为持续病毒学应答(SVR)。然而,按照目前多数指南推荐的标准治疗方案,即聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α联合RBV(RBV),基因2型或3型治疗24周的SVR可达81-84%;而基因1型感染者治疗48周的SVR仅为34-52%[7-9];最近发表的IDEAL研究显示,标准剂量PEG-IFNα-2b组(PEG IFNα-2b 1.5 μg/公斤/周)+ RBV 800 ~1400 mg/日)、低剂量PEG- IFNα-2b 组(PEG-IFNα-2b 1.0 μg/公斤/周)+RBV 800~1400 mg/日及PEG-IFNα-2a 组(PEG IFN α-2a 180μg/周+RBV 1000~ 1200 mg/日)的SVR率分别为39.8% 、38.0%、40.9%[10]。我国台湾学者报告的基因1型感染者在采用PEG-IFNα-2a联合RBV治疗48周和24周的SVR分别达到76%和56%[11],高于高加索人群的研究,但是,仍有部分患者不能获得SVR。此外,基因1型感染者且既往抗病毒治疗失败者为抗病毒治疗带来更大的挑战。因此,为了提高现有标准治疗的SVR,可以根据治疗中应答的时间来调整治疗的策略,即治疗应答指导的治疗(response guide therapy,RGT)充分发挥现有抗病毒药物的作用,同时,抗HCV新药和新剂型也在不断研发中,并为抗HCV治疗带来新的曙光。本文根据现有治疗方案以及近来抗HCV新药研发的发展,对慢性丙型肝炎抗病毒治疗的进展进行综述。
一、慢性丙型肝炎抗病毒治疗应答的概念
为了便于对抗HCV标准治疗方案的描述和RGT方案的介绍,有必要先简单介绍慢性丙型肝炎抗病毒治疗中应答的定义。根据最近出版的美国肝病学会(AASLD)的慢性丙型肝炎指南,慢性丙型肝炎抗病毒治疗中的应答的定义包括快速病毒学应答、早期病毒学应答、治疗结束时应答、持续病毒学应答、病毒学突破、复发、无应答、无效应答、部分应答,其中持续病毒学应答是抗病毒治疗长期应答的最好标志。除了这些术语外,近来的研究发现一类患者,在治疗12周时HCV RNA仍为阳性,24周时HCV RNA低于检测水平,被称之为慢应答(slow responders)[12-15]。这些术语的具体意义请见表1。
表1 美国肝病学会提出的抗HCV治疗中的应答定义
病毒学应答的术语 定义 快速病毒学应答(Rapid virological response,RVR) 治疗4周时,以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性 早期病毒学应答(Early virological response,EVR) 治疗12周时,以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性(完全早期病毒学应答),HCV RNA较基线下降2个对数单位(部分早期病毒学应答)。 治疗结束时病毒学应答(End-of-treatment response,ETR) 24周或48周疗程结束时,以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性 持续病毒学应答(Sustained virological response,SVR) 治疗结束时和结束后24周,以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性 病毒学突破(Breakthrough) 抗病毒治疗过程中,HCV RNA低于检测水平后重新出现阳性 复发(Relapse) 抗病毒治疗结束时HCV RNA已低于检测水平,24周内重新出现阳性 无应答(Nonresponder) 抗病毒治疗24周后仍未能清除病毒 无效应答(Null responder) 抗病毒治疗24周后病毒载量下降不到2个对数单位 部分应答(Partial responder) 抗病毒治疗24周时病毒载量下降2个对数单位,但仍为阳性 慢应答(slow responders)
或
延迟清除(delayed virus clearance) 在治疗12周时HCV RNA阳性,24周时HCV RNA低于检测水平
二、应答指导的治疗(RGT)是指导基因1型和基因2或3型感染者抗病毒治疗的最新方向
RGT是个体化治疗方法之一,基本原理是基于抗病毒治疗过程中HCV RN
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