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肾细胞癌靶向治疗现状和进展 　　摘 要 肾癌是肾脏最常见的恶性疾病，对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。自索拉非尼作为第一个用于转移性肾癌靶向药物问世以来，越来越多的靶向药物投入到了临床研究与应用中，并取得了巨大的成功。本文结合2013版欧洲《肾癌指南》，对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行了介绍。 关键词 肾癌 靶向治疗 联合用药 中图分类号：R737.14 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）20-0003-05 肾癌（renal cell carcinoma， RCC）是肾脏最常见的恶性疾病，约占成人恶性肿瘤的2.0%～3.0%[1]。肾癌对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。研究发现，由于VHL（Von Hippel Lindau）基因失活致使缺氧诱导因子（HIF）蓄积，导致血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍化生长因子（PDGF）的过度表达，最终促进肿瘤血管生成[2-4]。该过程加速了肾癌的发生与发展，这也是肾癌靶向治疗的基础。 自2005年美国FDA批准索拉非尼（多吉美）用于治疗转移性肾癌以来，陆续有舒尼替尼（索坦）、贝伐单抗联合干扰素α、帕唑帕尼（votrient）、替西罗莫司（替西莫司）（torisel）、依维莫司（afinitor）、阿西替尼（inlyta）等分子靶向药物面世。新的以肿瘤血管生成为靶向的药物正在研究当中，而新药物之间或与细胞因子联合使用的研究也正在开展。目前我国仅有索拉非尼与舒尼替尼上市。本文就2013版EAU《肾癌指南》（European Association of Urology）对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行介绍。 1 数据库联盟模型 目前已批准的靶向药物在其III期临床试验中，患者的风险分层主要是根据2002年版Sloan-Kettering纪念癌症中心（MSKCC）模型制定的[5]。由于MSKCC模型建立于细胞因子治疗的时代，国际数据库联盟建立了一个新的风险分层模型-数据库联盟模型（DCM模型）。DCM模型对靶向治疗时代患者的预后具有更准确的预测作用。DCM模型在MSKCC模型的原有基础上，加入了中性粒细胞增多症和血小板增多症两项标准，而乳酸脱氢酶（LDH）则不再被认为是与预后相关的因素[6]。该模型目前已证实其有效性，同时与克利夫兰临床基金会（CCF）风险模型、法国模式、美国模式和国际肾脏肿瘤工作组（IKCWG）模型有相当的预测作用[7]。 2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 2.1 索拉非尼 索拉非尼为口服制剂，其具有多激酶抑制剂活性，可抑制Raf-1丝氨酸/苏氨酸激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）、血小板衍化生长因子受体（PDGFR）、Fms样酪氨酸激酶3（FLT-3）与c-KIT的活性。其III期临床试验比较了索拉非尼和安慰剂用于系统免疫治疗无效或不适合免疫治疗的患者的疗效，试验结果显示，索拉非尼组较安慰剂组无进展生存期延长3个月[8]。由安慰剂改用索拉非尼治疗，患者的生存期有所提高[9]。 2.2 舒尼替尼 舒尼替尼是一种羟吲哚酪氨酸激酶（TK）抑制剂，其选择性地抑制PDGFR、VEGFR、c-KIT和FLT-3，并具有抗肿瘤和抗血管生成活性。其II期临床试验证实：舒尼替尼作为二线单药治疗转移性肾癌，34.0%～40.0%的患者表现出部分反应，27.0%～29.0%的患者病情稳定达3个月以上[10]。 一项重要的III期临床试验比较了舒尼替尼与干扰素α（IFN-α）作为一线单药的治疗作用，舒尼替尼组具有更长的无进展生存期（11个月vs 5个月，P 　　2.4 阿西替尼 阿西替尼是一种口服制剂，为第二代的VEGFR-1、2、3选择性抑制剂，其可在纳摩尔药物浓度水平阻滞VEGFR受体，而对其他靶蛋白达到最小程度的抑制，并具有较短的半衰期。一项III期随机试验（AXIS）比较了阿西替尼与索拉非尼用于治疗细胞因子或其他靶向药物治疗无效患者的疗效[14]。由于当时的试验设计缺乏VEGF靶向治疗无效后二线治疗的标准方案，因此将索拉非尼作为对照。该试验纳入了723例患者，随机接受阿西替尼治疗的患者，其中位无进展生存期从5个月提高到了7个月，改善达40.0%。阿西替尼组总体中位无进展生存期为6.7个月，索拉非尼组则为4.7个月（HR=0.67；95% CI： 0.54～0.81）。而细胞因子治疗无效患者的无进展生存期差异最为显著。对于舒尼替尼治疗无效的患者（阿西替尼组n=194，索拉非尼组n=195），阿西替尼组无进展生存期为4.8个月（95%CI，