PD—1-PD—Ls和免疫相关疾病探究进展.docVIP

PD—1/PD—Ls和免疫相关疾病探究进展 　　[摘要] PD-1是CD28分子家族的成员之一，表达于多种免疫细胞表面，通过PD-L1或PD-L2表达负性调控信号。PD-1的免疫受体络氨酸转化基序（ITSM）磷酸化后可以募集SHP2降低PLCg2，PI3K，VAV和ERK1/2的激活，进而调控免疫细胞的激活和免疫耐受。PD-1与其配体的相互作用在自身免疫性疾病，感染性疾病和肿瘤等方面均起重要作用。PD-1与其配体的生理学作用表明调控PD-1途径是治疗人类多种疾病的一个靶向目标。本文总结了PD-1与其配体的免疫调控功能以及在相关性疾病中的临床意义。 [关键词] PD-1；PD-Ls；免疫功能 [中图分类号] R392 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）10（c）-0031-04 程序性坏死分子1（programmed death-1，PD-1）作为CD28家族分子之一，属于免疫细胞的抑制性共刺激分子，对免疫细胞的功能具有重要的负性调控作用。最初的研究表明，PD-1和其配体是通过抑制T细胞的活化和增殖导致免疫耐受。目前多种免疫相关性疾病研究发现，PD-1和PD-L1、2相互作用不仅对诱导和维持免疫耐受以及避免自身免疫性损害具有重要的作用；而且可以降低感染和肿瘤的免疫反应，进而导致慢性感染和肿瘤。更重要的是，临床研究发现，调控PD-1途径可能是治疗肿瘤、感染等免疫相关性疾病的一个新的靶点。 1 PD-1和其配体的发现与结构 1992年，Ishida等[1]首先发现PD-1是一种诱导细胞凋亡的分子。PD-1最初是在研究差异杂交时被发现的；它能导致造血干细胞系和杂交瘤T细胞发生细胞凋亡，并且这两种细胞系的凋亡需要RNA的重组和蛋白的合成。通过对死亡的造血干细胞和杂交瘤T细胞cDNA和mRNA的克隆和分析发现它们都可以编码PD-1互补DNA。通过对PD-1核苷酸序列分析推断PD-1是一种属于膜蛋白Ⅰ类分子，并且在细胞外结构域上有一个IgV的的区域。然而，研究发现PD-1的cDNA在造血干细胞系和杂交瘤T细胞系的表达增加并不能诱导细胞凋亡，而且PD-1的功能仍不明确。在PD-1基因敲除的小鼠自发性狼疮性关节炎和血管球性肾炎中发现PD-1对免疫反应起到负性调控的作用。Freeman等[2]通过数据分析发现B7类似的分子，通过生理学和功能学试验，B7类似分子被认为是PD-1的配体并且取名为PD-L1，随后命名为CD274；进一步研究发现PD-L2，命名为CD273。 PD-1属于Ⅰ型膜糖蛋白，它的组成包括IgV结构域，并且与CTLA-4，CD28和共刺激分子拥有21%～33%的相同序列。CTLA-4形成了同型二聚体，而PD-1由于缺乏膜近端的半胱氨酸残基，因此它需要CD28分子家族的其他同型二聚体，并且它是以单体的形式存在于细胞表面。PD-1的细胞质结构域有两个络氨酸残基组成，其中一个为免疫受体络氨酸抑制基序（ITIM），另一个组成免疫受体络氨酸转化基序（ITSM），它们是PD-1发挥免疫抑制功能所必需的两个受体[3]。PD-Ls也属于Ⅰ型膜糖蛋白，由IgC和IgV两个结构域组成。PD-L1和PD-L2的氨基酸序列重叠性达40%，而PD-Ls与B7s的氨基酸序列重叠性约20%。然而，PD-L1如何表达抑制性信号的机制尚不明确。 2 PD-1的表达调控 PD-1表达于CD4和CD8T细胞、B细胞、单核细胞、NK细胞和树突状细胞（DCs）。研究表明PD-1在T细胞受到刺激后数小时内可表达于激活的T细胞表面，而静止期的T细胞不表达PD-1。对于PD-1配体来讲，PD-L1和PD-L2也有不同的表达。PD-L1持续表达于T细胞和B细胞，DCs，巨噬细胞，间充质干细胞和骨髓源性的细胞。此外，PD-L1还可广泛表达于非造血细胞表面，包括肺，血管内皮细胞，肝脏非实质细胞，间充质干细胞、胰腺细胞等。相反，PD-L2仅表达于活化的树突状细胞，巨噬细胞，骨髓源性细胞和超过50%以上的腹膜B细胞[4]。对比研究表明，PD-L1和PD-L2敲除的小鼠与抗PD-L1和PD-L2的抗体均可抑制抗原递呈细胞的功能并且两种配体在组织上有不同的功能特性[5]。 T细胞或B细胞受体介导的信号反应可以诱导PD-1的表达，并且肿瘤坏死因子可以使PD-1表达扩增。特别是在慢性感染中，PD-1在CD8T细胞表面的表达依赖于抗原决定族的识别[6]。然而，PD-1表达调控的机制依然不清楚，但是PD-1的上调与IFN-α，IFN-β和IFN-γ相关。IL-4和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子可诱导PD-L2在树突状细胞表面表达，IL-10可以诱导PD-L1在单核细胞表面表达。 3 PD-1信号抑制作用的分子机