清洁验证-原料药.ppt

清 洁 验 证 邓海根 国家药监督局兼职教授 无锡杰西医药科技有限公司 主要内容 清洁验证的由来-历史回顾 清洁验证的目的、函意和必要性 清洁验证流程、内容及实施 方案制订、参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法 FDA检查的重点及注意事项 清洁验证示例 清洁验证的由来 设备经清洁后才能使用，这并不是什么新的要求 1963年GMP法规第133.4节就提到设备应保持整洁 1978年的cGMP也有类似条款 提出设备清洁的理由是防止药品受到污染，导致质量问题。 FDA关注的重点 FDA研究人员曾查明设备清洁维护不好或净化系统的问题所致的严重污染事件。 从历史上看，FDA关注的重点是非青霉素与青霉素类药品的交叉污染 一般药物与高效的类固醇或激素的交叉污染。 历史的回顾 1988年 USP消胆胺树酯从市场撤回对FDA的触动很大。 药品生产用的化学原料药受农用杀虫剂降解物及中间体的的污染。 造成污染的原因：原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂桶，后来又用来贮存消胆胺树酯的回收溶剂。 该生产厂对溶剂桶管理不善，对装桶的溶剂不监控、溶剂回收桶的清洁程序也没有验证。 历史的回顾 受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，污染了流化床干燥器，由此引起许多产品的交叉污染。 独立厂房、独立系统及设备专用等条款由此进入了GMP法规条款。 危险分析和警告 1992年，FDA对一国外的原料药生产厂以严重警告，因为该厂使用同一设备生产高效类固醇和一般原料药。 该公司是多品种生产厂，FDA认为生产工厂明显存在交叉污染的风险，必将危及公众的健康 该公司只是临近检查时才制订清洁验证计划，况且只检查前一批的残留物，对淋洗水进行薄层分析，证明无前道反应副产物及其降解产物的残留。 清洁验证目的 为什么要进行清洁验证？ 确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。 清洁验证的必要性 符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益 清洁的函意 从设备表面及工艺过程去除可见及不可见物质的过程： 活性成分及其降解产物 化学反应物、溶液 清洁剂 微生物 润滑剂 设备运行过程中产生的微粒等 清洁验证的四个阶段 1 选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段） 2 制定验证方案（参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法） 3 实施验证，获取数据，评价并得出结论 4 监控及再验证 ICH 对清洁验证的要求 在生产的初始阶段，一般没有必要进行设备的清洁验证，因为后续的纯化步骤可去除残留。 清洁验证的重点：污染及物料夹带易给原料药质量带来风险最大的工艺… 选定清洁方法 手工清洗 由操作人员拆、檫洗或用高压水枪清洗 自动清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥 半自动清洗 以上两种方式相结合的清洗过程 制定清洁规程-1 制定SOP ---- 验证的先决条件 参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。 制定清洁规程-2 清洁规程的要点 1 拆卸方法 2 预洗/检查要求 3 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围） 4 淋洗（用符合药典标准的水、固定的方 法和固定的时间） 制定清洁规程-3 清洁规程的要点 5 装配：按说明书、示意图要求装配 6 干燥：明确方式和参数 7 检查：符合设定标准，包括目检 8 贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩 下、在线灭菌、规定存放时间。 制定验证方案-1 验证方案的关键点 1 选定清洁的参照物（最难清洁的物质） 2 最难清洁部位和最难取样部位 3 残留物允许限度和相应的检测方法 （合格标准和检测方法） 制定验证方案-2 确定最难清洁的物质（参照物） 如果多个原料药或中间体都用同一设备生产， 而该设备用同样的方法清洁，则可选择有代表性的中间体或原料药作清洁验证的参照物 应当根据溶解度、难清洁程度以及残留物的限度来选择清洁参照物 溶解度最差的成份一般可作为清洁参照物 制定验证方案-3 确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。 制定验证方案-4 最难清洁的部位： 死角 清洁剂不易接触到的部