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GLP—1对2型糖尿病β细胞作用机制探究 　　【摘要】 胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病的重要发病机制之一，本文阐述了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，促进β细胞分化、增殖，抑制β细胞凋亡及抑制胰高血糖素分泌的作用机制。 【关键词】 GLP-1； β细胞； 2型糖尿病 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群。其中，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占本病群体的95%，糖尿病人数正在在全球范围内日益剧增。据世界卫生组织统计，预计到21世纪30年代世界糖尿病患病将达到3.34亿。糖尿病并发症多，且有较高的致残致死率，严重威胁着患者的健康和生命。目前，T2DM主要是内科治疗，包括饮食控制、运动、口服降糖药或注射胰岛素。传统治疗是以阶梯治疗方式去控制高血糖。治疗先从控制饮食和运动开始，而后逐渐发展到口服降糖药物单药治疗，若高血糖症状进一步恶化，需要再加用其他口服降糖药物进行联合治疗。最终，随着高血糖症状恶化程度的加重，口服降糖药物治疗以失败而告终，许多糖尿病患者不得不采用胰岛素治疗来维持血糖稳定。 胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病的两个重要发病机制[1]。β细胞功能决定胰岛素抵抗人群血糖水平。胰岛素抵抗患者，如果β细胞分泌能代偿，T2DM就不会发生，反之，则发展成T2DM。研究证实，T2DM存在不同程度的β细胞功能降低及胰岛素分泌减少，影响因素有很多，但主要原因是β细胞数量下降[2]。β细胞数量的减少是导致胰岛功能紊乱的首要原因，也是糖尿病发病主要的病理生理机制之一，当胰岛β细胞量减少到不足以维持正常血糖的阈值时即会出现高血糖症状。故维持胰岛β细胞数量，保证正常的胰岛素分泌，是维持血糖正常的最佳选择[3]。 然而，目前的糖尿病治疗仅是针对高血糖症状，将控制血糖贯穿于疾病治疗的始终，并未针对β细胞功能下降这一病理生理机制进行治疗。因此，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，通过控制饮食、运动和药物治疗均不能长期维持血糖正常[4]。主要原因是2型糖尿病作为一种进展性疾病，以胰岛β细胞功能进行性减退和β细胞量的减少为特征。UKPDS表明，确诊T2DM时近一半的β细胞已明显受损，且细胞功能的恶化会持续存在。因为治疗方式不能有效地控制胰岛β细胞的进行性衰竭，最终T2DM患者只有通过注射胰岛素来控制血糖。 1 GLP-1概述 1.1 GLP-1的发现 20世纪30年代初，La Barre等[5]首先提出“肠促胰岛素”，并设想用于糖尿病的治疗。60年代，Perley等[6]报道口服葡萄糖后对胰岛β细胞胰岛素分泌的促进作用明显优于静脉注射等量葡萄糖后的促进作用，提示一些对胰岛素分泌具有调节作用的物质可能存在于肠道内，即所谓的“肠促胰素效应”（incretin effect）。随着“肠-胰岛轴”的提出，肠促胰素与胰岛之间的联系被进一步确立。研究发现，小肠受到食物刺激时，能分泌多种具有促进胰岛素分泌的激素，即胰岛素多肽。1983年，Drucker等[7]在对胰升糖素原基因进行序列分析时发现了肠促胰岛素GLP-1，它做为一种肠促胰岛素，分泌进入血液循环后可增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌。 1.2 GLP-1的分泌 不同的内分泌细胞中胰高血糖素原基因表达产物不同。在胰岛α细胞中表达为具有升高血糖作用的胰高血糖素，而在小肠和结肠黏膜L细胞中，胰高血糖素原基因翻译后的加工产物，经酶解去掉N端的6肽和C端酰胺化后即生成具有高度活性的GLP-1（7-36）。GLP-1是一种肠肽类激素，主要由回肠末端、结肠和直肠黏膜L细胞分泌[8]，受进食、神经内分泌等多种因素调节。L细胞是一种神经内分泌细胞，其密度在各段肠管的分布不同，由近端肠管向远端肠管递增，直肠密度最大，其次是结肠和回肠。黏膜上的L细胞受高浓度的脂质和碳水化合物刺激后促进GLP-1分泌。 1.3 GLP-1受体 GLP-1作为内源性受体激动剂，通过激活胰岛β细胞表面的特异性G蛋白耦联GLP-1受体产生生物学效应。GLP-lR属于G蛋白耦联受体，编码基因包括多个外显子和内含子，在人类它定位于6p21。GLP-lR分布广泛，例如胰、肾、心脏、胃、神经系统等。然而，编码基因在胰岛的表达率最高。 2 GLP-1与2型糖尿病 Willms等[9]报道，静脉输注外源性GLP-1后，T2DM患者胰岛素分泌增加，且具有血糖依赖性。血糖高时，胰岛素分泌明显增加，随血糖下降，GLP-l促胰岛素分泌作用逐渐变小，直至消失。提示T2DM的发生与GLP-1分泌缺陷有关。 3 GLP-1作用β细胞机制 3.1 GLP-1促进胰岛素基因转录