化学物致癌作用(预防).ppt

第八章 外源化学物致癌作用;;;;;;第一节　化学致癌物;分类依据：;;;;;已知的人类致癌物;二、依据化学致癌物在机体内作用的情况分类;2.终致癌物、前致癌物和近致癌物;;3.引发物和促长物;;助致癌物（co-carcinogens）：有些化合物，本身既不具有引发作用，也不具有促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程，故称为助致癌物。如乙醇、二氧化硫等。 严格说来，促长物和助致癌物不属于真正的致癌物，但在致癌作用中有重要意义。;4.遗传毒性致癌物、非遗传致癌物;非遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogens）： 指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。 ;第二节 化学致癌机制;一、致癌作用有关的代谢;化学致癌作用的代谢活化过程如下;1）直接环化作用： 黄曲霉毒素B1－－ → 黄曲霉毒素B1， 2，3 环氧化物 2）二步环化作用： 苯并（a）芘 － → 7，8－环氧苯并 （a）芘 － → 7，8二醇－9，10－环氧苯并（a）芘 ;;生物代谢活化的复杂性：;代谢酶在肿瘤防治中的意义;二、化学致癌分子机制;遗传毒性致癌机制主要与DNA发生作用，其结果是DNA加合物的形成。 当然，加合物的形成并不一定导致肿瘤，其后果取决于加合物在DNA链上的位置和加合物的性质。;意义： 1）反映外源化合物进入生物体的真实接触浓度 作为效应标志物，反映外源化合物导致的靶器官效应剂量 2）可用以进行环境生物检测和评价，弥补了传统检测的局限性;（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因;2.癌基因（oncogene）： 指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起着关键作用。癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。 癌基因(oncogene)是指细胞内或病毒内存在的，能 诱导正常细胞发生转化，使正常细胞获得一个或多个新生物特性的基因 。 ;一些原癌基因的功能;己知的细胞癌基因分为下列四类: 1 蛋白激 酶类; 2 信息传递蛋白类; 3 生长因子及其受体类; 4 核内蛋白类 ;3.抑癌基因（anti-oncogene）： 是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性。或称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）、肿瘤易感基因（tumor susceptibility gene）.这类基因对细胞的生长、增殖和分化起负调节作用，即抑癌作用。;一些抑癌基因的功能;抗癌基因主要有以下功能:;化学物通过代谢或直接作用遗传物质，发生突变，使原癌基因活化成癌基因或抑癌基因失活，细胞成为具有发展为肿瘤潜能的引发（或启动）细胞。;癌基因或抑癌基因的研究意义;（三）基因表达调控异常与肿瘤发生：;端粒与端粒酶;1990年起Calvin Harley把端粒与人体衰老挂上了钩 ;端粒的功能;端粒酶;在肿瘤发生时，端粒酶基因被激活，在裸露的染色体末端重新合成端粒DNA，再现染色体末端的惰性，这样细胞就不会因染色体功能受损而死亡。反而，可无限分裂增殖，即癌细胞获得了永生化特性。;意义;（四）DNA修复与化学致癌;三、化学致癌过程;引发阶段（initiation）; ;促长阶段（promotion）;特 点;2）它是一可逆过程，并可能通过非遗传过程而发生，它是长期、慢性作用，才能引起肿瘤 3）通常具有阈剂量，即促癌剂的剂量低于一定程度，就不具有任何作用。 ;进展阶段（progression）;四、非突变学说;2、激素失调致癌;3、免疫抑制致癌;4、其它;化学致癌作用的特点;3）一般毒性作用表现快、作用时间短，一经脱离接触，多可恢复，如煤气中毒；化学致癌作用表现较为持久，即使停止接触，仍可发生，潜伏期长15－20年（即从接触致癌物到发生肿瘤的时间）;4）致癌作用是全或无的反应，在某些情况下，虽然致癌作用的强弱可以观察到与接触剂量成正比，但由于潜伏期长，发生率较低，要确定阈剂量，是至今毒理学中尚未解决的难题。;5）同样剂量的化学物若分成多次小剂量与机体接触，其致癌作用要比一次大剂量接触强。提示，环境中致癌物的危害更大。 6）肿瘤发生是一多阶段的过程，不同阶段多需不同的因素促成。 7）机制复杂 （p147 图8－1）;;肿瘤的形成是一个多因素、多基因参与的多阶段过程。;第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法;一、短期实验;2.细胞转化试验;恶性转化指对培养细胞诱发与肿瘤形成有关的表型改变，包括细胞形态、细胞生长能力、和生化表型等改变