FDA批准的已上市的靶向药物.docx

FDA批准的已上市的靶向药物根据药物分子的大小，可将分子靶向抗肿瘤药物分为大分子单克隆抗体类和小分子化合物类。一、抗肿瘤大分子单克隆抗体类单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物的疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性。根据其结构，抗肿瘤单克隆抗体类可以分为：① 抗肿瘤单克隆抗体药物。这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原－抗体反应导致细胞死亡，如Rituximab、Trastuzumab、Alemtuzumab、Cetuximab、Bevacizumab、Panitumumab。② 抗肿瘤单克隆抗体偶联物，又称免疫偶联物（immunoconjugate），由单抗与“弹头”药物2部分构成，用作弹头的物质主要有化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等，与单抗连接分别构成化学免疫偶联、免疫毒素、放射免疫偶联物、酶结合单抗偶联物、光敏剂结合单抗偶联物等，如Gemtuzumab、Ibritumomab、Tosi-tumomab。1997年以来，美国食品与药品管理署（FDA）已先后批准9种抗体药物用于肿瘤治疗。1. 作用于细胞膜分化相关抗原的抗肿瘤单克隆抗体1.1 Rituximab（利妥昔单抗注射液，Rituxan；商品名：Mabthera，美罗华）：【来源】通过基因重组技术生产的一种人鼠嵌合型抗CD20单抗。1997年，第一个被FDA批准用于临床治疗的单抗。【作用机制】利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导成熟B细胞凋亡，但不影响原始B细胞。它能通过介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）作用和抗体与CD20分子结合引起的直接效应，抑制细胞生长、改变细胞周期及以凋亡等方式杀死淋巴瘤细胞。【适应症】主要适用于CD20+的复发低恶性和滤泡性B细胞型非霍奇金淋巴瘤(NHL)、侵袭性NHL、弥漫性大B细胞NHL，或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤。联合短程化疗治疗可作为滤泡性NHL的一线治疗方案。【用法用量】滤泡性非霍奇金淋巴瘤,成年患者利妥昔单抗单药治疗的推荐剂量为375mg/㎡体表面积，每周静脉滴注1次，在22天内使用4次。弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤,利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/㎡体表面积，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。初次滴注,推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后的滴注,利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。治疗期间的剂量调整.不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。【不良反应】主要是细胞因子释放综合征、短暂输液综合征及过敏等。全身症状：腹痛、背痛、/html/2008/1/386.html胸痛、颈痛、不适、腹胀、输液部位疼痛。心血管系统：高血压、心动过缓、心动过速、体位性/html/2008/1/353.html低血压、/html/2008/1/378.html心律失常。消化系统：腹泻、消化不良、厌食症。血液和淋巴系统：淋巴结病。代谢和营养疾病：高血糖、外周水肿、LDH增高、低血钙。骨骼肌肉系统：关节痛、肌痛、疼痛、肌张力增高。神经系统：头昏、焦虑、感觉异常、感觉过敏、易激惹、失眠、神经质。呼吸系统：咳嗽增加、鼻窦炎、支气管炎、呼吸道疾病、阻塞性细支气管炎。皮肤和附属物：盗汗、出汗、单纯疱疹、带状疱疹。感觉器官：泪液分泌疾病、结膜炎、味觉障碍。血液和淋巴系统：凝血障碍。皮肤和附属物：有报道个别病例出现严重的大疱性皮肤反应，包括致命的中毒性表皮坏死松解症（莱尔综合征）。Zevalin和Bexxar：是已经上市的两种靶向CD20的肿瘤放射免疫靶向治疗药物。目前多用于白血病和淋巴瘤的研究，对实体瘤效果欠佳。1.2 Ibritumomab（替伊莫单抗；Zevalin，泽娃灵注射液）【来源】是一种用放射性核素铟111（Indium-111，In–111）或放射性核素90Y和鼠源性抗CD20单抗组成。是第一个放射性标记的单克隆抗体，结合了单克隆抗体出色的靶向性和放射性同位