β内酰胺类抗生素讲稿.pptVIP

?-内酰胺类抗生素 Beta-Lactam Antibiotics 广东药学院　药科学院 ?-内酰胺类抗菌药物发展简史 1929年，弗来明 (Alexander Fleming) 发现青霉素。 1940年，弗劳雷 (Florey) 分离提纯青霉素成功。 1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。 60年代，半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。 70年代: 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。 80年代: 第三代头孢菌素类、单环?-内酰胺类、 ?-内酰胺酶抑制剂。 90年代至今，主要是针对细菌的耐药性开发新品种 讲授内容 青霉素化学结构与水解酶作用部位 ?-内酰胺类抗菌机制 与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成 激活细菌自溶酶 抗菌类型及影响因素 抗菌作用类型 Ⅰ类：易透过G+菌粘肽层 Ⅱ类：易透过G–菌脂蛋白外膜 Ⅲ类：易被?-内酰胺酶破坏 Ⅳ类：对青霉素酶稳定 Ⅴ类：少量?-内酰胺酶稳定 Ⅵ类：对?-内酰胺酶极稳定 影响因素 药物透过G+菌胞壁/G–菌脂蛋白外膜难易 药物对?-内酰胺酶的稳定性 药物对靶位PBPs的亲和性 革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比较 细菌耐药机制 ?-内酰胺酶的水解机制 ?-内酰胺酶的牵制（trapping）机制* PBPs发生改变 细菌细胞壁或外膜通透性改变 增强药物外排系统： 转运子（transporter） 外膜蛋白（outer membrane protein） 附加蛋白（accessory protein） 细菌自溶酶（autolysins）减少，或产生更多的底物，或改变代谢途径 青霉素类 天然青霉素 青霉素G （penicillin G) 半合成青霉素：通过改变青霉素化学结构的侧链而得 青霉素化学结构与水解酶作用部位 青霉素G 结构特点 有机酸；水溶液不稳定；酸、碱、重金属、氧化剂及?-内酰胺酶可破坏 体内过程 吸收 不耐酸 肌注，静注 分布 细胞外液。不易透过BBB（脑膜炎时除外） 排泄 肾小管分泌 丙磺舒与其竞争 青霉素G的抗菌谱 青霉素G不良反应 局部刺激 过敏反应 休克 其他 兴奋CSN 赫氏反应 半合成青霉素 耐酸青霉素 青霉素V 耐酶青霉素 苯唑西林，氯唑西林，双氯西林 广谱青霉素 氨苄西林，阿莫西林 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素 羧苄西林，哌拉西林，呋苄西林，替卡西林 抗革兰阴性杆菌青霉素类 美西林，匹美西林 半合成青霉素作用 优点 作用时间延长 对酸性环境稳定，可以口服 对?一内酰胺酶稳定 对G-菌和绿脓杆菌有效 对厌氧菌如脆弱杆菌有效 耐酸青霉素 青霉素Ⅴ（Penicillin V）　 不宜用于严重感染 非奈西林（Phenethicillin，苯氧乙基青霉素） 特点： 耐酸，可口服。食物可减少其吸收 抗菌活性青霉素 不耐酶 临床用途 主要用于轻度感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药 耐酶青霉素 常用药物 甲氧西林（Meticillin），少用 新型的耐酶青霉素：氯唑西林（Cloxacillin），双氯西林（Dicloxacillin），苯唑西林（Oxacillin），氟氯西林（Feucloxacillin），萘夫西林（Nafcillin） 特点 耐酶及耐酸 对敏感菌株青霉素，对产酶金葡菌效力强 双氯西林氟氯西林、氯唑西林 苯唑西林 对MRSA无效 广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) ，匹氨西林 (pivampicillin)，阿莫西林 (amoxycillin)、氨氯西林 (ampicloxacillin) 特点： 广谱，耐酸，不耐酶。但氨氯西林对产酶菌有效。 对敏感G+ 青霉素 对粪链球菌 青霉素 对G–菌作用较强 对铜绿假单胞菌无效。几乎所有的肠杆菌科都耐药 常用于伤寒副伤寒及G–菌感染 阿莫西林(amoxycilin) 特点 耐酸，可口服。口服吸收迅速而完全 对肺炎球菌、沙门菌、肠球菌及幽门螺旋菌作用较强 临床用途 用于敏感菌引起的呼吸道、尿路、胆道感染 伤寒的治疗 治疗慢性活动性胃炎和消化性溃疡 新剂型 与氟氯西林组成的“新灭菌（biflocin）”，效力强，适应范围广 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin) 磺苄西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋苄西林 (flubenicillin) 阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 美洛西林 (mezlocillin) 羧苄西林 carbencillin 特点: 对铜绿假单孢菌强 用于变形杆菌及大