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临床研究方案设计统计学论文 一、研究设计 研究设计是一系列广泛概念的统称，通常包括适应症(目标人群)的选择、试 验的总体设计以及具体研究假设的提出，目标人群是开展试验和建立研究结果的 基础，方案中一般通过设置明确的入选和排除标准，对纳入和评价的对象进行严 格的界定。总体设计一般是指试验所采取的形式，例如:前瞻性、随机、对照试 验，对照的设置是统计学在研究设计中强调的重点，在设置了合理的对照后，还 需考虑通过随机和盲法等措施进一步降低研究中潜在的偏倚。另一个设计时的关 键点在于，需要将临床的研究目的提炼为统计学的研究假设，并最终通过研究结 果对其进行验证，看是否能够实现预期的研究目的。 1．目标人群:研究结果建立的基础至关重要，目标人群直接决定研究结果的 外推性，研究中所涉及的人群包括:目标人群、可评价人群和研究人群，目标人 群是研究设计所针对的对象总体，但是一项研究不可能将特定疾病或特征的研究 对象全部纳入，所以就形成了可评价人群，指在目标人群中有可能被纳入或参与 试验的子人群。而最终签署了知情同意并进入研究的，又是这个可评价人群中的 一个亚组，至此建立研究结果的基础可能已经与最初的目标人群存在差异，其结 果代表性和外推性都可能受到局限。值得注意的是，在一项研究中设定严格的入 选/排除标准，其优势在于能够更直接的对所研究的干预进行评价，但其不足就 体现于在 “高度选择”的人群基础上，所获得结果的外推性可能受到严重影响。 而且，在对预期疗效进行估计时，应考虑不同地域或地区人群在人口学指标和病 史等特征上的系统性差异，例如:南方和北方，东、中、西部在饮食和生活方式 上可能存在不同，这些差异有可能导致不同的治疗效果。除了这些研究对象内在 因素可能导致的差异外，地域包括医院、科室间治疗在操作规范上的差异同样会 导致的疗效的不同。PLATO(plateletinhibitionandpatientoutcomes，血小板抑 制与患者预后)研究中，不同地区阿司匹林维持剂量上的使用差异正是导致其结 果存在异质性的原因 ［1］。这就使得在对研究目标人群进行设定时，需对可能 的临床异质性来源进行控制。 2．设置合理的对照:在临床研究中设置合理的对照至关重要 ［2］，引入对 照后，可以将由于疾病自然进展、安慰剂作用、伴随治疗以及其他原因导致的治 疗效果予以排除，从而对所关心的干预方法进行客观真实的评价。同时，统计上 的“向均值回归”现象也会导致在对接受单一干预的患者进行观察时，可能观察 到不真实的治疗效果。例如，在研究一种降压药的有效性时，所有患者都接受了 试验药物的治疗，通过治疗前后的血压变化评价治疗效果。由于基线时入选的都 是高血压者(基线血压测量结果)，这些患者的血压值已经偏离了人群的平均水 平，在随访时即便药物无效，也可能由于“向均值回归”的现象导致，同一患者 在重复测量时的血压会低于首次测量(向人群的平均靠拢)。这一问题，在有对照 组存在的情况下，则可予以避免。这里所强调的是“合理的对照”而非“对照组” ［3-4］，因为在临床研究中对照的形式可以是多样的，例如:单组目标值对照， 研究者有必要将目标值对照与患者自身前后对照予以区分，从统计学角度不推荐 在临床研究中采取自身前后对照的形式，其原因在于，自身前后对照发现的改变 仅停留在有统计学意义的层面，而这一改变的效应大小是否有足够的临床意义， 才是一项研究预解决的问题关键。同样，目标值对照与历史对照也有与以上一样 的局限性，因为对当前研究而言，上述两类对照均来源于外部。从统计角度，平 行的对照组才是最理想的对照方式。 3．随机和盲法:在设置了对照的基础上，还应采用随机和盲法来进一步控制 研究评价中潜在的偏倚 ［5］。随机化分组能够保证试验和对照组间的均衡性， 如不采用随机化分组，医师或患者有可能根据病情或其他原因有意向的选择特定 的治疗方法，存在组间基线差异的指标就是所谓的混杂因素，例如，上述降压药 物试验中，如果发现在试验组基线的血压就已经低于对照，相当于失去了比较的 基础。同样，即便采用了随机分组，如果患者知晓所服用的药物是阳性治疗或安 慰剂，由于心理作用或对治疗效果的预期，完全可能导致不同的结果，这就要求 研究者尽可能的在试验中采用盲法，随机双盲对照试验在单项研究中具有最高的 证据级别，其原因正是因为采用了这些避免和降低试验偏倚的措施。临床研究中 的随机和盲法其实是广义的概念，随机化不仅应用在治疗分组，同样可以应用于 治疗或检查顺序的制定、同一患者存在多处病变时的结果评价(预评价患者水平 的结果时可