布鲁克征合征研究进展-现代临床医学.docVIP

2017-2-13 郭 2017-02-21 董 2017-2-24 主任加工 布鲁克综合征研究进展 张 遥1，2，鲁艳芹1，2，任秀智3，韩金祥1，2 (1.济南大学-山东省医学科学院 医学与生命科学学院，山东 济南 250200； 2.山东省医药生物技术研究中心 山东省医学科学院，山东 济南 250062； 3.天津市武清区人民医院，天津 301700) 【摘要】布鲁克综合征（BS）是一种常染色体隐性遗传性疾病，患者一般有先天性大关节挛缩和成骨不全的特征，在婴儿期和幼儿期即开始的骨折，产后身材矮小、四肢畸形、翼状胬肉和脊柱侧弯等。根据致病基因的不同，FKBP10和PLOD2基因突变引起的BS分为Ⅰ型（BSⅠ）和Ⅱ型（BSⅡ）。PubMed数据库迄今收录的BSⅠ型23个家系39例患者，BSⅡ型5个家系6例患者，加上早期被报道但未正确分型的20例患者，截至目前有文献报道的病例数为65例。本文从临床特征与基因突变等方面对BS进行综述。 【关键词】布鲁克综合征；FKBP10；PLOD2；基因突变；临床特征 【中图分类号】R596.1 【文献标识码】A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2017.02.0 布鲁克综合征（Bruck syndrome，BS）是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病[1]，属于成骨不全疾病的一种[2-3]。1897年，由布鲁克首次对该疾病做出了相关报道。患者临床表现为，一般有先天性大关节挛缩和成骨不全的特征，在婴儿期和幼儿期即开始的骨折，产后身材矮小、四肢畸形、翼状胬肉和脊柱侧弯等。根据致病基因的不同，将BS分为Ⅰ型（BSⅠ）和Ⅱ型（BSⅡ），分别由FKBP10和PLOD2基因突变引起。截至目前有文献报道的发病人数为65人。其中BSⅠ型共23个家系39例患者，BSⅡ型共5个家系6例患者，加上早期被报道但未正确分型的20例患者。本文从临床特征与基因突变等方面对BS进行综述。 1 Ⅰ型BS Ⅰ型BS基因FKBP10(MIM#259450)定位于染色体17q21.2[4]。Bank等[5]在1999年定位于染色体17p12而具体基因型未知，直到2013年Yesschwarze等[6]对该突变基因深入阐述后才得以确定。 1.1 Ⅰ型[6-7]。[7]。Yesschwarze等[6]报道（A～S）及Zhou等[7]报道(T)，FKBP10突变患者的临床特征与基因突变见表1。1.2 FKBP10突变 FKBP10基因行使肽脯氨酰顺反异构酶（PPlase）和分子伴侣的能力，其肽脯氨酰顺反异构酶活性体现在富含脯氨酸的蛋白折叠功能中[8]。Ⅰ型FKBP10的肽脯氨酰顺反异构酶作用不明显[9]。FKBP10FKBP65与SERPINH1基因编码的Hsp47为Ⅰ型[10]。FKBP10Ⅰ型[11]，细胞外基质中胶原蛋白分子间的交联反应形成受阻，无法形成完整的三聚体[6]。 Ⅰ型FKBP10基因突变包括错义突变、无义突变、移码突变和插入突变等（表1）。FKBP10mRNA，且通过蛋白印迹法分析时不产生蛋白，而在那些错义突变的家庭，细胞中蛋白不稳定且很少[6]。FKBP10Ⅰ型Ⅰ型[11]。FKBPP10错义突变患者体外培养的原代成纤维细胞中Ⅰ型[6]。 2 Ⅱ型PLOD2（MIM#609220），最早由Ha-Vinh等[12]和Van等[13]定位于染色体3q23-q24。 2.1 Ⅱ型[13]，易出现腹股沟疝，骨量减少，骨骼脆弱，骨质疏松等症状[12-13,7] ，陈旧骨折肋骨骨折后有骨痂形成[14]；肘部和膝盖出现先天性关节挛缩，头骨有缝间骨，亦可出现翼状胬肉[14]；脊柱侧凸，腰椎椎体呈不规则扁平[13]。Ⅱ型Ⅰ型[14]。Yeowelpuig-Hervas[14]及Zhou等[7]报道，PLOD2基因突变患者的临床特征及基因突变见表2。2.2 PLOD2基因及突变 PLOD2 基因编码的赖氨酰羟化酶2（LH2）（EC ）属于赖氨酸羟化酶家族成员，主要负责Ⅰ型[13]。[12]。[15-16]，胶原交联存在醛赖氨酸途径以及羟醛赖氨酸两个途径。在醛赖氨酸途径中，胶原端肽的赖氨酸残基被赖氨酰氧化酶转为醛赖氨酸。。[14]。Ⅰ型[5]。 PLOD2基因产生两个长度不等的LH2亚型，分别为长链LH2（约2.3 kp）和短链LH2（780bp）[17]。LH2 mRNA广泛表达，短链LH2 mRNA和较长的亚型仅在肾、脾、肝、软骨和胎盘中被检测到，在皮肤、肺与硬脑膜中不表达[17]。LH2被认为是端肽赖氨酸羟基化作用的主要亚型[13]。LH2的表达而显著增加，而短链LH2的转录几乎检测不到[13]。 3 BS患者中会观察到矿物含量减少和羟基磷灰石晶体尺寸的增加[5-6]。mRN