糖皮质激素在肾病的应用.ppt

糖皮质激素在肾病的应用;糖皮质激素治疗肾病的进展;肾上腺皮质激素;各种肾上腺皮质类固醇激素结构;糖皮质激素－免疫抑制剂的历史;糖皮质激素的历史; 1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献： ??? ????肯達爾???Edward Calvin Kendall (1886—1972) ????美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） ????賴希斯坦因??Tadeus Reichstein?( 1897—1996)?? ? 瑞士巴塞爾大學 ????亨奇???Philip Showalter Hench (1896—1965） ????美國?羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） ????; 1950年诺贝尔生理/医学奖获奖者: Edward C. Kendall；Tadeus Reichstein；Philip S. Hench 1948-50年代，用于风湿病（关节炎）的治疗;50年代早期，糖皮质激素对哮喘和皮肤病的效果得到肯定。 1953，普强公司（辉瑞）向市场推出氢化可的松 1957年，普强公司（辉瑞）推出甲基泼尼松龙 1960s年，细菌学家彼德森(Peterson)等通过生物转化－ 少根霉菌－在C-11位上引入了一个氧原子，在化学合成方面实现突破。此后，大多数皮质激素类药物，均采用各种甾体皂苷元为原料，经微生物氧化方法大量生产（1973年全球甾体产量达1500吨）。 以甾体激素药物合成为基础，不断推出不同类别＆不同剂型激素，包括抗炎药、计划生育药、 中枢兴奋药、降压药等，均得益于甾体激素合成的研究。 奥地利科学家威兹曼(F·Witzmann)说: 过去50年对甾体的研究，可以说是制药工业史上空前未有的、最大最集中的研究活动。 ;糖皮质激素分泌的调节;糖皮质激素的特征;代谢方面：糖皮质激素的功能是保持经常有足够数量的葡萄糖存在以维持脑的活动。 糖代谢: 升高血糖 蛋白代谢: 负氮平衡 脂肪代谢: 脂肪重新分布 水,电解质代谢: 储Na排Ca 其他方面： 对血细胞的影响, 对循环系统的影响, 在应激反应中的作用 ;糖皮质激素的作用; 肾上腺皮质功能减退－激素缺乏的替代治疗 抗炎 免疫抑制 激素分泌过多 ; 肾上腺皮质功能减退 自身免疫性疾病 器官移植 变态反应性疾病（哮喘）和 COPD 急性脊髓神经损伤 心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术 感染性疾病（感染中毒、TB胸膜炎） 休克 肿瘤 其它 ;免疫介导引起的肾脏疾病Immune-Induced renal Diseases;需免疫抑制治疗的常见肾小球病变Immunosuppressive Therapy: Glomerular Diseases ;经典途径（基因调控途径） 非基因水平调控途径 膜受体（mGR）依赖途径;经典途径 （基因调控途径）;非基因调控途径;非经典途径 受体依赖途径 其它： 低亲和膜受体 受体功能不全和功能低下;胞浆中的激素受体（cGR）介导 1 、GC-GR复合物调节基因转录——经典途径 2、1 GC-GR复合物介导的非基因作用 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 大剂量糖皮质激素和低亲和力受体 ;糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制－经典途径;1、cGR在未与GC结合时，与HSP90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中，这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的一些激酶，这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA，合成花生四烯酸 2、大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶（eNOS），促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎的作用;受体介导的基因转录调节作用：起效需要一定时间，至少需要数小时到数天 GC-GR复合物介导的非基因作用：快速起效,数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用 ;GC与cGR复合物结合后： －形成GC-GR复合物，启动了经典的基因调节作用 －Src等蛋白的释放产生了即刻的生物效应 这两者是各自独立的过程; ;研究背景 生理及应激浓度GC的作用由GRH介导 (GRH的Kd为 　10-8 ? 10-9 M) 病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等) GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效;GR功能不全与GRL;激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应;