CYP2C19基因多态性和氯吡格雷疗效.docVIP

CYP2C19基因多态性和氯吡格雷疗效 　　【摘 要】氯吡格雷是目前临床预防和治疗ACS等心血管疾病血栓事件的双联抗血小板治疗的首选药物之一，它需经过CYP450酶代谢成活性产物来发挥其抗血小板作用，而其中CYP2C19基因多态性是影响氯吡格雷临床疗效的重要因素，本文综述了这一领域的最新进展，以期为临床评估氯吡格雷的个体化用药提供帮助。 【关键词】氯吡格雷；细胞色素氧化酶；CYP2C19；基因多态性；急性冠状动脉综合征 【中图分类号】R968 【文献标识码】A 【文章编号】1004―7484（2013）11―0130―02 急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndromes， ACS）是由于冠脉血管壁动脉粥样硬化的不稳定斑块破裂，引起血栓源性阻塞所致严重心肌缺血综合征，包括不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris， UAP）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）等一系列进展性临床急症。ACS因其发病急、病情变化快及死亡率高，已成为人类健康和生存的严重威胁。本文综述了这一领域的最新进展，以期为临床评估氯吡格雷的个体化用药提供帮助。 1 细胞色素P450酶与CYP2C19 细胞色素P450酶（Cytochrome P450，简称CYP450），是一类以还原态与CO结合后在波长450nm处有吸收峰的含血红素的单链蛋白质。CYP450是含有亚铁血红素的单加氧酶，属于细胞色素B族，为相对分子质量在46kDa～60kDa的一族蛋白质。目前，在人体内已发现CYP450的1、2、3、4、5、7、8、11、17、19、20、21、24、26、27、39、46、51等共18个家族、42个亚族，超过200多种同工酶，其中与药物代谢相关的，主要是CYP1、2、3家族中的1A、2A、2B、2C、2D、2E、3A，共 7个亚型。CYP2C亚型大约占人类肝CYP酶总含量的18.2%，仅次于CYP3A（28.8%）。 CYP450超家族的基因多态性，具体表现为酶活性的多态性，一般等位基因的突变会使酶活性降低。等位基因的突变通常使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出一定的规律性，表现出野生型纯合子代谢药物的能力比野生型杂合子高，而野生型杂合子又比突变等位基因纯合子高，即基因剂量效应。根据代谢酶的基因型，可以将个体分为弱/慢代谢型（poor metabolism， PM）、中间代谢型（intermediate metabolism， IM）、强/快代谢型（extensive metabolism， EM）和超强/快代谢型（ultraextensive metabolism， UM）。药物的同一推荐治疗剂量只适用于占人群大多数的EM患者，但是对UM 患者或者PM 患者则无效或易发生中毒。例如可待因通过CYP2D6代谢生成吗啡产生镇痛作用，CYP2D6弱代谢基因型个体不能使其代谢生成吗啡，因此不能在此类病人中应用可待因镇痛；而CYP2D6超快代谢基因型个体则可因为吗啡蓄积导致中毒。因此通过基因型分析去了解个体中药物代谢酶的活性， 既有助于提高药物疗效又能降低不良反应，这对指导临床合理用药有着重要意义。 CYP2C19酶由490个氨基酸组成，主要存在于肝微粒体中，CYP2C19基因位于人类10号染色体上（10q24.1-q24.3），现已发现CYP2C19至少含有25个等位基因，其中CYP2C19*1为编码正常活性酶的基因，而最常见的编码的酶活性缺失的等位基因是CYP2C19*2和*3，85%的白种人弱代谢者和99%的亚洲人弱代谢者都是这两种等位基因导致的（具体见表1），其他失功能等位基因，如*4、*5、*6、*7和*8在人群中比较少见。 2 氯吡格雷的代谢及作用机制 氯吡格雷是一种酯类前药，在体内通过两种代谢途径代谢[1]，85%的原药经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物排出体外，其余15%经过两个连续的细胞色素P450酶介导的氧化步骤转换成活性代谢产物后，才与二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12不可逆结合，间接抑制GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，进而导致血小板不能继续聚集。其代谢机制如图1。 CYP450家族中，CYP2C19、CYP1A2、CYP3A和CYP2B6均参与到氯吡格雷的代谢中，其中CYP2C19的基因多态性已被证实与氯吡格雷的临床疗效密切相关。 3 CYP2C19基因多态性对氯吡格雷疗效的影响 氯吡格雷是一种治疗窗狭窄的药物，对其进行的药动学研究显示，口服的氯吡格雷最终仅有约2%以活性形式与血小板P2Y12受体相结合发挥作用[1-2]，因此代谢过程即使受到微小的干扰，药物的抗