异黄酮衍生物的合成肿瘤多药耐药逆转活性及2dqsar研究.pdfVIP

学 报 ２９６ ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１３，４４（４）：２９６－３０２ 异黄酮衍生物的合成、肿瘤多药耐药逆转活性及 ２ＤＱＳＡＲ研究 １ ２ ３ ３ １ １ ４ 芦金荣 ，王凤潇 ，李运曼 ，杨　煜 ，莫荣珍 ，王艺玮 ，黄文龙 １ ２ ３ ４ （中国药科大学 有机化学教研室；无机化学教研室；生理学教研室；新药研究中心，南京２１０００９） 　 摘　要　细胞膜Ｐ糖蛋白（Ｐｇｐ）介导的药物外流是肿瘤多药耐药（ＭＤＲ）产生的重要机制，异黄酮类化合物可以通过 抑制Ｐｇｐ活性发挥ＭＤＲ逆转作用。通过对Ｐｇｐ抑制剂进行结构分析，以大豆苷元及金雀异黄素为母体，在其７位、８位及 ４′位分别引进碱性边链，设计、合成了２９个衍生物，并检测了其多药耐药逆转活性。结果表明，大多数目标化合物对人白血 病耐药细胞株Ｋ５６２／Ａ０２具有不同程度的耐药逆转作用，其中目标化合物８ｂ逆转作用较强，逆转倍数为３７４。结合本课 题组前期工作，运用二维定量构效关系（２ＤＱＳＡＲ），选用３２个化合物构建构效关系模型，所建２ＤＱＳＡＲ模型的相关系数 ２ ２ ｒ为０８２１，交叉验证系数ｑ为０６９２，研究结果可以为异黄酮类化合物ＭＤＲ逆转作用的优化设计提供理论指导。 关键词　异黄酮；多药耐药逆转活性；Ｐ糖蛋白抑制剂；合成；二维定量构效关系 中图分类号　Ｒ９１４５　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１３）０４－０２９６－０７ ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ牞ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄ２ＤＱＳＡＲｓｔｕｄｙｏｆａｓｅｒｉｅｓｏｆｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓｍｏｄｕｌａｔｏｒｓｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ １ ２ ３ ３ １ １ ４ ＬＵＪｉｎｒｏｎｇ牞ＷＡＮＧＦｅｎｇｘｉａｏ牞ＬＩＹｕｎｍａｎ牞ＹＡＮＧＹｕ牞ＭＯＲｏｎｇｚｈｅｎ牞ＷＡＮＹｉｗｅｉ牞ＨＵＡＮＧＷｅｎｌｏｎｇ １ ２ ３ ４ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ牷ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ牷ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ牷ＣｅｎｔｅｒｏｆＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ牞Ｃｈｉｎａ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｐｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ牗Ｐｇｐ牘ｍｅｄｉａｔｅｄｄｒｕｇｅｆｆｌｕｘｆｒｏｍｃｅｌｌｓｉｓｂｅｌｉｅｖｅｄｔｏｂｅａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ牗ＭＤＲ牘ｉｎｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＩｓｏｆｌａｖｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｍａｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙａｎｔａｇｏｎｉｚｅＰｇｐｉｎ ＭＤＲｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓＴｗｅｎｔｙｎｉｎｅｄａｉｄｚｅｉｎａｎｄｇｅｎｉｓｔｅｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｂａｓｉｃｃｈａｉｎａｔ７牞８牞ａｎｄ４′ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｗｅｒｅｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄａｎｄｅｖａｌｕａｔｅｄｆｏｒｔｈｅｉｒＭＤＲｒｅｖｅｒｓａｌａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｖｉｔｒｏＭＴＴａｓｓａｙｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｍｏｓｔｏｆｔｈｅｔａｒｇｅｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓｅｘｈｉｂｉｔｅｄＭＤＲｒｅｖｅｒｓａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｎｈｕｍａｎｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅ