肿瘤病因学-林东昕.ppt

肿瘤病因学Etiology of Cancer 林东昕 中国协和医科大学肿瘤研究所 病因及癌变研究室 Tel: 内线：8491 Email: dlin@public.bta.net.cn 肿瘤病因学讲述提纲 一、肿瘤病因概述 二、环境致癌因素 三、遗传易感性因素 历史和现状 肿瘤是古老的疾病，从远古时代到中世纪都认为是血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁改变的结果。 目前人类对肿瘤病因的认识已深入到细胞水平和分子水平，认为肿瘤是一类细胞疾病，其基本特征是细胞的异常生长。每个肿瘤都起源于单一细胞，其恶性行为是通过细胞增殖传递给子代细胞，因此是涉及DNA结构和功能改变的疾病。从肿瘤的基本特征出发，理论上，任何引起DNA损伤并最后导致细胞异常生长和分化的物质，都是潜在的致癌因素。 一、肿瘤病因概述 历史和现状 现在普遍认为，绝大多数肿瘤是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。“环境因素”是指诸如香烟、膳食成分、环境污染物、药物、辐射和感染原等。 然而，个体自身因素如遗传特性、年龄、性别、免疫和营养状况等，在肿瘤的发生中起重要作用。同样暴露于特定的环境，有些人患肿瘤，而另一些人却能活过正常寿命期。 肿瘤的病因非常复杂，常常是一种致癌因素可诱发多种肿瘤，而一种肿瘤又可能有多种病因。总的来说，大多数肿瘤的病因 还没有被完全了解，尽管在这个领域已经取得了很大的进展。 二、环境致癌因素(外因) 化学因素 外源性：吸烟、饮食、工业污染、职业接触、药物 内源性：过氧化产物、自由基、雌激素 物理因素 电离辐射、紫外线辐射、石棉等 生物因素 致癌性病毒 (HBV、HPV、EBV)、幽门螺杆菌 化学致癌 化学致癌物及其特性 化学致癌物的代谢活化及生物学作用 化学致癌基本原理 化学致癌物的检测和危险性评价方法 1. 化学致癌物及其特性 化学致癌物种类繁多、结构多样、性质不同 多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、杂环胺类、 霉菌毒素、生物碱、某些重金属、其它有机化物 亲电子性是大多数化学致癌物的共同特性 大多数致癌物具有共同的性质，即形成亲电子衍生 物。在细胞内，亲电子致癌物极易与亲核的细胞大分子如核酸和蛋白质相互作用 3. 亲电子致癌物与细胞大分子反应 (1) 与DNA反应 取代磷酰氧阴离子形成磷酸三酯或引起脱嘌呤或脱嘧啶，导致DNA链断裂和染色体重排 形成致癌物-碱基加合物引起基因突变 非随机性：每一类致癌物都有其选择性的碱基攻击对象和特定的结合部位，取决于致癌物性质、核酸序列和细胞类型 人体主要的DNA修复系统 碱基切除修复系统（~10个基因） 核苷酸切除修复系统（~20个基因） 同源重组修复系统（~10个基因） 错配修复系统（~10个基因） 其他单基因修复机制 O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶，hOGG1 (2)与蛋白质反应 ? 与调控细胞生长和分化的成分或受体结合 ? 与调控基因表达的核蛋白结合 ? 与白蛋白、血红蛋白等血液中蛋白质结合 (1) 体细胞突变学说 目前普遍认为，化学致癌物与DNA反应引起的体细胞突变(somatic mutation, 相对于germline mutation)，是启动细胞癌变的最主要原因。 支持体细胞突变学说的证据 致癌物可与DNA共价结合形成加合物，形成加合物的能力与致癌强度密切相关；加合物持续存在或错误修复可引起突变。 大多数化学致癌物同时具有致突变性质。 遗传性DNA修复缺陷者肿瘤发生率显著高于正常人。 化学致癌物诱发的实验性肿瘤与人的肿瘤一样，往往在调控细胞生长的基因上有点突变。 (2) 其它可能的机制 化学致癌物与病毒联合作用 化学致癌物引起DNA损伤，有利于致癌性病毒的整合； 引起RNA损伤，后者被逆转录到DNA导致基因突变或基因表达改变。 化学致癌物修饰DNA聚合酶，使DNA复制和修复的忠实性降低，导致突变。 非遗传机制 损伤调控细胞生长和分化的蛋白质；tRNA或RNA聚合 酶损伤，蛋白质合成出错；抑制机体的免疫反应。 启动阶段 (initiation) 促进阶段 (promotion) 进展阶段 (progression) 启动阶段 启动阶段是由致癌物造成的一系列基因损伤引起的，这种基因损伤是永久性的和可遗传的结构和功能的改变，它赋予转化细胞具有恶性生长的潜力。 致癌物与DNA相互作用引起的体细胞突变是启动细胞癌变的最主要的原因。 原癌基因和抑癌基因的发现，为致癌物引起