肿瘤转移机制及相关治疗.ppt

第一节 肿瘤转移的过程 （1） 肿瘤转移（Tomur metastasis）是指肿瘤细胞离开原发生长部位，通过各种转运途径，在机体远隔部位的组织或器官继续生长，形成转移性肿瘤的过程。 肿瘤异质性（Heterogeneity）是肿瘤选择转移部位、产生多样性表型的根本原因。肿瘤转移是一系列相互作用和相互依赖的多个事件的连续过程，中断任何一步都会使转移停止。 肿瘤转移的过程（2） 正常细胞转化、增生为具有侵袭性的肿瘤细胞 当肿瘤长到1～2mm时，合成和自分泌促血管生成因子，诱导新生血管产生，构建从周围组织通向肿瘤内部的毛细血管网。 肿瘤细胞的运动能力增强，在粘附分子作用下，部分肿瘤细胞浸入周围间质，穿透并进入微循环系统。 肿瘤细胞从原发灶脱落进入循环系统，绝大多数肿瘤细胞在循环系统内被迅速清除 肿瘤转移的过程（3） 循环中存活的肿瘤细胞粘附在毛细血管内皮细胞或基质膜上，在远处组织或器官的毛细血管床滞留、附着 肿瘤细胞通过与浸润类似的机制侵入到器官的实质内 转移性的肿瘤细胞逃避宿主的免疫机制，在器官的实质内增殖，完成了转移过程 (一)肿瘤的血管生成 肿瘤直径小于1～2mm时，渗透作用。转移发生在血管生成之后。血管生成是指有新的微血管生长，包括毛细血管内皮细胞移行、增殖和管道形成。实体瘤的新生血管在通透性、血管稳定性和生长调节上与正常组织均有差异。 血管密度方面，良性肿瘤的血管分布少，密度低，生长缓慢；恶性肿瘤血管丰富，生长迅速，其密度与浸润及转移潜能呈正相关。 临床上观察到，微血管密度高的浸润性乳腺癌容易发生转移，而血管生成指数高又是前列腺癌、卵巢癌和结肠癌的预后不良指标。 (二)肿瘤的浸润 肿瘤转移的关键是肿瘤细胞通过间质进入到血管和淋巴管系统。有几种机制参与了肿瘤细胞的浸润：①压力梯度；②运动能力；③粘附力；④降解酶介导的组织损伤。 绝大多数恶性肿瘤细胞有自主运动能力。某些肿瘤细胞存在运动因子受体，通过与配体的结合增加了肿瘤浸润和转移的能力。组织特异性的降解酶增加了细胞外基质的不稳定性，有利于肿瘤细胞的转移 (三)肿瘤的血道转移 血道转移是大多数肉瘤、肾癌、恶性黑素瘤等恶性肿瘤转移的主要方式。肿瘤出血坏死，瘤栓容易进入血液循环，临床持续时间长，进入血液循环中的肿瘤栓子数量也相应增多。只有进入临近组织并增殖的肿瘤细胞才能发生血道转移，比例小于0.1%。 肿瘤细胞之间或肿瘤细胞与宿主细胞之间发生聚集、纤维蛋白凝结和血小板凝聚，使循环中的肿瘤细胞减少机械性损伤，逃避宿主的免疫杀灭机制。抗凝剂和抗血小板药物阻断上述凝集机制，有防治肿瘤血道转移的作用。 (四)肿瘤的淋巴道转移 淋巴道转移癌多于肉瘤。肿瘤浸润时，肿瘤细胞穿透小的淋巴管壁进入淋巴系统并引流到淋巴结发生“瀑式转移”或“跳跃式转移”，区域淋巴结增大。淋巴结转移与原发瘤发生部位和引流区域有关，与肿瘤组织来源无关。 区域淋巴结的清扫能阻止肿瘤细胞扩散，现在这个观点有很大的争议。大肠癌患者切除原发肿瘤和清扫区域淋巴结，提高了生存率；黑色素瘤广泛切除转移的淋巴结可以延长患者的无瘤生存期；但在乳腺癌的随机前瞻性研究中发现，切除同侧腋窝淋巴结并不能提高患者的生存率。 (五)肿瘤细胞的滞留、粘附和穿出脉管 微循环中的肿瘤细胞附着于内皮细胞损伤处，形成团块并滞留，附着、结合是通过粘附作用实现的。粘附分子能够调节这种作用。肿瘤细胞的转移能力与部位的选择、肿瘤细胞粘附能力以及内皮细胞的反应有关。 滞留在微循环中的肿瘤细胞破坏管壁，穿透基质膜，或随游动的白细胞浸入到周围的器官组织。恶性细胞在某些特定的继发部位浸润、增殖和生长，与肿瘤细胞对组织及器官因子的反应性有关。肿瘤细胞完成了转移的全部过程后，又开始了增殖，诱发新生血管生成并发生新的转移。 (六)肿瘤转移的异质性 人类恶性肿瘤多数来源于单个转化细胞的克隆性增殖，在进展过程中产生了多样化克隆的复杂组合，肿瘤具有异质性以及含有不同转移性能的细胞亚群。 同一肿瘤病灶内可以有异质性表现。单一细胞起源的肿瘤也是一个异质性的细胞群。 黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等含有转移能力差异的细胞亚群。肿瘤细胞的转移性能越强，产生多形性表型和对治疗耐受的几率就越大，化疗药物的诱导能够增加这种异质性。（乳腺癌） (七)肿瘤转移与宿主的免疫力 免疫机制与肿瘤抗原异质性、免疫原性以及宿主识别和消除抗原的能力有关。宿主的免疫反应低下使自发性和实验性转移瘤的转移率增高；另一些肿瘤中，免疫功能下降反而减少了肿瘤转移；也有一些肿瘤，免疫能力的变化对原发和转移肿瘤的生长影响不大。免疫系统有抑制和刺激肿瘤细胞的生长的双重作用，这二种作用可同时发生。 肿瘤内在的抗原性和宿主对这些抗原的免疫反应能力，是影响免疫治疗的两个重要因素。 (八)微环境与肿瘤转移 解剖的或机械性因