肿瘤靶向治疗药——尼妥珠单抗介绍.ppt

提 纲 尼妥珠单抗的介绍和其靶点EGFR 尼妥珠单抗的基础研究 尼妥珠单抗的全球战略 EGF （生长因子）疫苗 EGFR 是HER家族的一个成员 －EGFR： －癌基因c-erbB1的表达产物 －I 型受体酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，分子量 170KD 尼妥珠单抗是针对EGFR的单克隆抗体，它能同EGFR的细胞外片段的3A抗原表位相结合，竞争性的阻断配体同EGFR的结合，抑制胞内部分的EGFR酪氨酸激酶的活性 IgG1型，分子量150KD 高度人源化：95％ 激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞 比内源性配体更高的亲和力 (Kd=10-9) Nimotuzumab－泰欣生是中国生产的第一个人源化单克隆抗体 尼 妥 珠 单 抗 的 机 理 第二个特性：高度的选择性 第三个特性：长的半衰期 尼妥珠单抗的体外试验 尼妥珠单抗的体内试验 EGFR抗体对A431荷瘤鼠的短期试验 EGFR抗体对A431荷瘤鼠肿瘤的抑制效应 EGFR抗体对A431荷瘤SCID鼠长期试验的抑制效应 h-R3 ，m-R3和 C225对A431荷瘤SCID鼠肿瘤的长期抑制效应: 8次注射后，小鼠的肿瘤已消失，因此给药终止 治疗组中给药最后2周仍有肿瘤的小鼠，肿瘤体积持续缩小 就每只小鼠而言，高剂量能产生更好的抗肿瘤效果 接受1mg的h-R3, m-R3 或 C-225治疗的小鼠在首次注射的22天内肿瘤基本消失. 3个低剂量治疗组，5只小鼠中有4只在8次注射后肿瘤基本消失，每组都有1只还带有小的肿瘤 单克隆抗体药物能够特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，并能增强放、化疗疗效，代表着肿瘤治疗领域的最新发展方向。 我今天为大家介绍的是由百泰生物药业有限公司开发的国家Ⅰ类新药泰欣生?(尼妥珠单抗,Nimotuzumab) ——人源化抗人表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体，能够竞争性抑制内源性配体与EGFR的结合，阻断由EGFR介导的下游信号传导通路。临床研究证实：泰欣生单药或联合放、化疗对鼻咽癌、头颈癌、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌等多种实体瘤疗效显著，不良反应低，将为肿瘤分子靶向治疗提供更为优异的解决方案。 泰欣生?能够竞争性抑制内源性配体与EGFR的结合，阻断由EGFR介导的下游信号传导通路和细胞学效应，从而抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞浸润和转移，增强放、化疗疗效 。 鼠源性单抗具有极强的免疫原性，机体产生的人抗鼠抗体反应（HAMA反应），可对外源的单抗起中和作用，从而降低疗效，并可导致过敏反应。 人鼠嵌合抗体由鼠抗体的可变区和人抗体的恒定区嵌合而成，其人源化程度约为70%左右。 但由于人鼠嵌合抗体保留了30%的鼠源成分，仍可能诱发HAMA反应。 通过抗EGFR抗体的疗效与药代动力学关系的亲合力窗可以看出：泰欣生?与EGFR的亲合力为KD=10-9mol/L，处于有利于抗体结合肿瘤组织的窗口范围，保证肿瘤摄取量高而正常组织摄取量低，使用较低剂量即可获得其他抗EGFR单抗同等的疗效，又很少引起痤疮样皮疹、结膜炎等不良反应[22]。 在单层和/或三维（球状）的A431细胞培养上检测了Nimotuzumab的生长抑制潜能。该细胞系是一个建立完备的评估EGFR拮抗物活性的模型，因为该细胞在体内和体外生长中高度依赖于EGFR的活性。尽管使用A431检测不同EGFR拮抗物方面有广泛的文献报道，还是很少有上述药物的活性在体外培养中的“球状体”上测定。因此，我们选择包括三维的培养试验方法,可能更好的反映肿瘤生长过程中组织以及细胞间的相互作用。 1.在Nimotuzumab处理后VEGF蛋白生成的剂量依赖型抑制。 2. Nimotuzumab处理A431细胞24小时后在VEGF生成上对TGF-?兴奋作用的抑制。 试验1，10天后当肿瘤的平均尺寸达200mm3时，动物被随机分为3组，对照组，Nimotuzumab和C225给药组。每组进行4次腹腔给药（i.p）,分别注射PBS(对照组)和各抗体，每次注射量1毫克，每48小时注射一次，给药8天后将小鼠处死，给药期每天对肿瘤的尺寸进行测量，其体积按以下公式计算：1/2宽向直径?（窄向直径）2。 试验2，给药在第8天开始，此时肿瘤的平均体积已达200-300 mm3。腹腔内（i.p）注射给药每48小时一次，剂量为1毫克（高剂量组）。 8次注射后，小鼠的肿瘤已消失，因此给药终止，随后对所有小鼠进行了肿瘤复发和抗药性的评价。就每只动物来说，高剂量效果较好，使用1毫克剂量的Nimotuzumab, 和C225给药组小鼠在首次注射后的22天肿瘤基本消失。 作为对比，PBS处理的