自做幻灯-喜树碱类药物的过去、现在和未来.ppt

* 1、细菌β-葡萄糖醛酸酶活性强的肠段如结肠、盲肠往往损伤更严重。 针对细菌β-葡萄糖醛酸酶 原理：抑制肠道菌丛，降低肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶的活性，降低肠道中SN-38的浓度 方法：a)口服 新霉素 25000IU Tid b)口服 新霉素 25000IU +杆菌肽 2500IU Tid 每周期的第2～5天 预防 c)半夏泻心汤 七味中药：半夏、黄芩、干姜、人参、甘草、黄连和大枣 其中的黄芩苷对细菌β-葡萄糖醛酸酶有抑制作用 2、原理：肠道羧酸酯酶可将CPT-11直接转化成SN-38，抑制肠道内羧酸酯酶的活性，减少SN-38在肠道内的生成 方法：磺胺类衍生物羧酸酯酶抑制剂，目前还只是先导化合物，可能为临床提供新的防治肠毒性的有效药物 3、提高肠道pH值 原理：生理性或更高的pH值，CPT-11和SN-38倾向形成低毒性的羧基型；酸性条件下，则易形成内酯型 方法：口服 5mg/ml碳酸氢钠的溶液或 碳酸氢钠片剂 4、应用吸附剂 口服活性炭溶液，可吸附SN-38,降低肠毒性，并且对血浆清除率几乎没有影响 5、抑制肠粘膜前列腺素合成原理： CPT-11治疗可增加结肠环氧合酶(COX)-2和前列腺素PGE2, 在结肠的水和电解质平衡方面具有一定作用，而应用特异性COX-2抑制剂塞来考昔可以预防严重腹泻，且腹泻降低程度与塞来考昔剂量有关。 方法：口服 塞来考昔 400mg Bid 6、改变药动学原理：近30％CPT-11原型药物分泌进入胆汁。丙磺舒可以减少CPT-11、SN-38、 SN-38G的胆汁分泌量，同时其血药浓度提高。这样可以减少CPT-11的给药剂量，从而进一步减轻对肠道组织的毒性。 方法：口服 丙磺舒 7、抑制肠运动，减少水和电解质向肠腔移动 洛哌丁胺(易蒙停） 醋托啡 奥曲肽 b)积极补液，纠正水和电解质紊乱 * * * * * * * * * * * * 喜树碱类药物的过去、现在和未来 武钢二医院 张长春 * 1966年美国的Monroe E．Wall首次从喜树茎的提取物中分离出喜树碱(camptothecin，CPT） 1976年中国化学家高怡生等合成消旋喜树碱成功。 伊立替康CPT-11由日本研发，1987年开始一期临床试验。1994年伊立替康(Irinotecan，CPT-11）在日本首先上市。 1996年拓扑替康(Topotecan，TPT )在美国首先上市。 * 喜树碱抗肿瘤作用的靶点——拓扑异构酶Ⅰ； 低毒性的衍生物－伊立替康，拓扑替康； CPT的产生细胞毒性机制是多方面的，但是一般主要由复制冲突模型来解释。 * DNA复制过程中, 拓扑异构酶Ⅰ (Topo Ⅰ)可逆性地切开DNA单链，使得扭转的DNA双链松解开，得以进行复制后续步骤，然后重新组装形成DNA双链； CPT 与Topo Ⅰ-DNA复合物结合，阻止DNA链的重新组装，引起DNA双链的断裂，造成细胞死亡。 CPT是细胞周期特异性药物，主要作用于S期，可破坏DNA复制转录，也可以引起其他周期细胞的死亡。 伊立替康 伊立替康的化学结构与体内代谢 * CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环，在不同的pH值条件下，可发生可逆水解反应，产生不同的异构型 偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的活性形式； 中性和偏碱性环境，以羧基型为主，对Topo Ⅰ没有抑制作用。 CPT-11的同分异构体及构效关系 * CPT-11的同分异构体 * CPT-11经羧酸酯酶转化为SN-38 SN-38：7-乙基-10- 羟基喜树碱 SN-38是主要活性代谢产物，其活性比CPT-11强100～1000倍，偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的活性形式； CPT-11经细胞色素P450酶(CYP)3A4代谢为APC和NPC APC:7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基喜树碱 NPC: 7-乙基-10- (4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜树碱 部分APC可经羧酸酯酶代谢为SN-38; CPT-11的药物代谢 * NPC则可经羧酸酯酶完全转化为SN-38。 SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-GT)生成葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G） 当SN-38G分泌进入肠道，肠道中细菌的β-葡萄糖醛酸酶又能使之变回SN-38。 经肝脏代谢后从粪便排出是CPT-11的主要消除途径。存在药物的肠肝循环。 CPT-11的药物代谢 * * 伊立替康抗肿瘤应用 大规模Ⅲ期临床