纳米技术改善难溶性药物功效的应用基.docVIP

项目名称： 纳米技术改善难溶性药物功效的应用基础研究 张强 北京大学 2009.1至2013.8 教育部 如何通过纳米技术，难溶药物的口服吸收及相关功效，揭示其作用机理，是的科学问题本项目针对难溶药物吸收的关键环节，构建新型口服纳米给药系统，集中研究难溶性药物口服吸收相关的关键科学问题，包括新型纳米材料及口服纳米给药系统的构建与表征，生物安全性。这些内容关系到纳米技术难溶药物口服吸收的几乎所有重要方面。主要研究内容如下：纳米材料用的制备技术，增溶促透性对纳米材料理化特性、药剂学特性等进行。不同模型，纳米材料的结构特性对药物渗透性的影响研究对生物膜的结合/粘附、摄取、透过的经时变化规律研究其在中的降解、转运、吸收部位等重点考察底物抑制、受体抑制、能量抑制、紧密连接、细胞功能等关键环节阐明纳米机理。采用不同动物模型，通过各种现代测试手段定量定性，阐明在体内不同部位的经时变化规律，计算绝对和相对及参数等，纳米材料的。用毒理学方法研究对粘膜以及整体动物的影响用细胞/分子生物学手段研究对膜蛋白、膜结构、细胞结构功能的影响用免疫学方法研究M细胞的吞噬功能特异性抗体的产生和特异性的T细胞反应研究可逆性及长期应用的影响等。二、预期目标 （一）总体目标 利用新型纳米材料和技术，设计和构建具有自主知识产权的高吸收性能的口服纳米给药系统，在提高难溶药物水溶性和生物利用度等方面取得突破性进展，全面阐明口服纳米给药系统的吸收机理和生物安全性，建立体内外评价，全面提升我国在纳米生物技术方面的整体创新能力和国际竞争力，使我们的研究水平跻身世界先进行列。 二）五年预期目标 1.突破性进展 在增溶促透性口服纳米给药系统的研究方面取得突破性进展。获得一批具有自主知识产权的、新结构和新功能的纳米材料；获得一批有自主知识产权和高吸收性能的新型口服纳米给药系统；全面阐明纳米技术改善难溶药物吸收及相关功效的作用特点、作用规律、作用机理以及口服纳米给药系统的生物安全性；建立适合口服纳米给药系统的体内外评价方法与评价标准；完善相关的研究思路、技术手段和研究方法。 2.研究成果 -10种口服纳米给药系统申请-50项国内外专利获得个临床批件发表200篇SCI论文，其中在药学和纳米科学等领域的国际高水平学术杂志上发表50篇论文，并力争在Science或Nature系列期刊中发表论文争取有1项成果获得国家级奖励3.人才培养 通过本项目的研究，培养博士研究生名、硕士研究生名；争取获得国家百篇优秀博士论文1篇。 4.总体水平 在用纳米技术提高难溶药物吸收及相关功效的研究方面，目前国内外相关的基础研究还相当少；本项目采用新的技术、纳米材料和口服纳米给药系统（入选标准为具有知识产权），针对口服纳米给药系统相关的关键科学问题展开研究，具有很好的创新性和很高的理论水平；本项目的组织与实施可使我们的研究达到世界先进水平。三、研究方案 本项目采用新技术材料，设计和构建口服纳米给药系统，。 （一）学术思路针对，构建具有的口服纳米给药系统，难溶药物溶 针对，构建具有的口服纳米给药系统，主要学术思路如下： 学术思路一：PEG-PHDCA、PEG-DOPE, PEI衍PEG化聚磷酸酯衍生物、两亲性类脂材料难溶药物，具有生物粘附性生物相容性结构有利于向水性。学术思路二：应用新型的制备技术（如快速膜乳化技术纳米骨架技术），以天然高分子材料（如壳聚糖丙烯酸树脂类等）为载体，设计与、中空/多孔pH敏感性的新型纳米粒学术思路三：应用新型的制备技术（如具有自主知识产权的超临界二氧化碳雾化与干燥技术），耗时耗能高效率地减少难溶药物或SLN的粒径，大幅度提高口服纳米给药系统的比表面积，同时通过适当配方（如添加适当）提高口服纳米给药系统的物理稳定性（防止聚集），增加其表面的向水性。 难溶药物透性 主要针对，化学修饰构建具有的口服纳米给药系统，主要学术思路如下： 学术思路一：增强与GI上皮细胞和M细胞的非特异性结合。以线性高分子、碳纳米材料、树枝状高分子为模，通过衍生化设计新型的功能性纳米材料，包括疏水材料的亲水化（）、引入带正电基团（壳聚糖等）等，再通过控制粒径、增加配方的粘附性（添加亲水成分）等，构建相应的口服纳米给药系统增加口服纳米给药系统与GI上皮细胞和M细胞的非特异性结合。学术思路二：增强与GI上皮细胞和M细胞的特异性结合。各种受体（β1-integrin和CD9等，M细胞/上皮细胞的糖酯或糖蛋白）的高表达以线性高分子、碳纳米材料、树枝状高分子为模，通过衍生化设计新型的功能性纳米材料，包括引入RGD序列integrin配体）、WGA（麦胚凝集素）、穿膜肽构建相应的口服纳米给药系统增强与细胞的特异性结合。纳米结构特性对药物渗透性的影响研究对生物膜的结合粘附、摄取、透过的经时变化规律研究其在