肿瘤化疗学概论.pptVIP

肿瘤化疗学概论 化疗发展史 近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。 50年代通过动物筛选化疗药物发现了5FU、6TG、6MP、MTX、CTX等，化疗学有了发展。 60年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重要性。大部分目前所用的抗癌药已发现，有急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈。 化疗发展史 70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案。 80年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效，探索抗药性产生的原因，5%肿瘤患者可治愈。 90年代新抗癌药进入临床，多药耐药基因发现，生物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提高。 肿瘤细胞动力学和化疗 　　肿瘤细胞的最基本生物学行为特点： 　　　 　　失控性生长 　　 细胞周期的调控 了解肿瘤的细胞动力学状态，可通过以下指标测得: 1、细胞周期时间 2、增值比例 3、倍增时间。 细胞周期 肿瘤生长依赖的相关因素 １、细胞周期的时间－细胞分裂结束到下一次分裂结束所需的时间。 决定了肿瘤生长的最大速率，可能并不决定肿瘤对药物敏感性，Ｓ期的相对时间可能对某些化疗药物敏感性有关。 肿瘤生长依赖的相关因素 ２、细胞生长比率（GF）－不断按指数分裂增殖的细胞所占肿瘤全部细胞群的比例 　　　增长迅速的肿瘤GF接近1（细胞死亡的比例较低，肿瘤倍增时间接近细胞周期时间）对药物最敏感，药物疗效较好。 肿瘤生长依赖的相关因素 　 当肿瘤增大到一定时，生长比率减小，肿瘤倍增时间延长，生长曲线变平，大多临床可测量肿瘤可能都处于这一时期，可能解释为何许多肿瘤倍增时间较长（30-300）天，此时很多药物疗效降低。 　 肿瘤生长依赖的相关因素 ３、肿瘤细胞的数目---肿瘤细胞在相当时间内呈指数生长，一个肿瘤细胞经30次倍增，细胞数达到109直径1cm重1g---临床可诊断。再经10次倍增，细胞负荷达到1012重1kg将危及生命。 肿瘤生长依赖的相关因素 　细胞数量是衡量肿瘤期别的一个指标，常与正常器官功能受损有关。细胞总数增加，对药物抗拒性增加，肿瘤治愈可能性下降。 细胞周期的调控 癌细胞的细胞周期比正常细胞的细胞周期快，目前看法与前不同，事实上许多肿瘤细胞增殖比正常细胞慢，但正常细胞在G1 → Ｓ，及Ｇ2 → Ｍ处有控制点，受Ｐ53控制，Ｇ1控制点受CyclinD及其联系的CDK4及CDK6的调控， 细胞周期的调控 若细胞DNA不正常，细胞周期可在该处阻滞，若DNA损害较轻，可通过内切酶等修补后再继续前进。若DNA损害严重，不能被修补，则通过基因调控下的细胞凋亡而自毁。 细胞周期的调控 细胞周期主要在细胞周期基因产物（cyclins)及丝/苏氨酸激酶p34(cdc2)的调控下启动，运行和脱离周期的。细胞周期中主要有两个主要的限制点：第一个是“起始点”，位于G1期末，在此刻，DNA合成起始，不久就进入S期。 细胞周期的调控 第二个是M期进入点，位于M期刚开始，此时染色体开始凝集，最终姐妹染色单体发生分离。这两个限制点的通过关键就在于调节蛋白提供了某种信号。 细胞周期的调控 细胞周期调控方向的研究，对肿瘤的药物治疗具有指导作用。通过影响调控细胞周期的某些因子，可直接干扰细胞周期的运行，抑制肿瘤细胞的过度增生，达到治疗肿瘤的目的。 细胞周期的时相和特异性 1、时相特异性药物——对处于细胞周期某一时相的细胞作用最强的药物。 如抗代谢类药物；５-FU、Ara-c、 MTX等。 植物类药:VCR,VDS,taxol等。 细胞周期的时相和特异性 　特点：单次冲击用药仅能杀灭有限数目的药物。延长给药时间可以增加细胞的杀灭。同步化治疗可杀灭更多的细胞。 剂量－反应曲线是一条渐近线： 细胞周期的时相和特异性 2、细胞周期特异性药物 ——对处于活化的细胞周期的细胞，不论其处在何种时相均能起作用的药物。如烷化剂CXT、MEL，抗生素类药物ADM、 DRN 、 EPI等。 细胞周期的时相和特异性 特点：用药剂量和疗效成正比。大剂量冲击治疗可以增加疗效。 剂量－反应曲线是一条直线： 细胞周期的时相和特异性 3、细胞周期非特异性药物 ——对处于静止状态的G0期细胞和进入细胞周期的细胞均能起作用的药物。如HN2、MeCCNU、 BCNU等。 细胞周期的时相和特异性 　　特点：同细胞周期特异性药物。由于对G0 期细胞也有作用,故对血液系毒性较大。 抗癌药物的耐药现象 耐药现象有自然发生的及获得性的。 细胞动力学原因：