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多靶分子影像学及其研究进展唐刚华(中山大学附属第一医院核医学科 PET-CT 中心 广州 510080)摘要 多靶分子影像学是分子影像学极其重要的研究领域和发展方向。多靶分子影像学技术(多靶分子显像)包括多种显像剂-多靶分子显像、融合分子多靶显像、偶合分子多靶显像、多靶多功能分子显像。对多靶分子 显像及其显像模式进行了较详尽阐述，尤其是对多靶正电子发射断层(PET)显像进行了较深入的探讨与研究。 关键词 单靶分子显像，多靶分子显像，多靶分子探针，杂交小分子显像，多模式分子显像，正电子发射断层(PET) 中图分类号 R817.4靶点也称为接受体(receptor)，是指与疾病发生有因果关系或者参与疾病发展过程并在体内与其配 合体(ligand)发生相互作用的功能性大分子，通常有受体(包括离子通道)、酶、抗原、核酸等靶分子。分子影像学的本质，就是利用标记配合体(标记探针 或显像剂)在体内与靶点的特定部位发生选择性作用，形成标记复合物，从而诱发体内产生生理和生物化学调节效应，达到疾病诊断和治疗( 或指导 治疗)目的。分子显像的必要条件是影像设备和显像剂，研发新型显像剂是分子影像学发展的重点。显像剂是 用报告基团或示踪物(如核素、顺磁性物质、荧光素 及微泡等)标记某化合物(配基)而形成的一类特殊药 物。目前，分子影像学研究已深入到细胞和分子水 平，更加强调显像剂作用靶标和“一病一靶”分子显 像的研究，已发现许多单一靶点选择性的标记探针 (如靶向 ? 淀粉蛋白显像剂 11C-PIB[1]), 并在临床上 表现出显著的诊疗效果。但是，随着分子影像学的 深入研究，“一病一靶”分子显像也益显不足：单个 单一靶点显像剂对肿瘤和心脑血管疾病的诊断效果 并不理想，它们的联合应用或作用于多个靶标分子 的“多靶点”标记探针方有利于疾病诊疗[2]。本文对 多靶分子显像作一综述和探讨。1 多靶分子显像1.1 单靶分子显像的缺陷针对单病种组织细胞中某种特异性靶分子(即 “一病一靶”)设计合成的特异性单靶分子显像剂， 对某种疾病进行分子显像，即单靶分子显像，如靶向?淀粉蛋白显像、靶向多巴胺转运蛋白显像、靶向整合素受体显像等，已在疾病的鉴别诊断和疗效监测方面发挥重要作用，极大地提高了疾病的诊疗水平。 但是，单靶分子显像在本质上存在不足。体内的生物反应常是多个分子参与、多种机制相互制衡的过程，单一靶点分子显像不能准确反映和描述复 杂的生命现象。人类多数疾病并非均由单一基因或靶点导致，单一靶基因或靶分子异常变化导致的疾病仅占少数，如心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤 和艾滋病等，它们的发病机制复杂，多有多基因相关性, 临床上使用单靶分子显像效果并不理想。况且，显像剂靶标并非疾病所独有，多数具有多重生 物功能，或与其他功能蛋白相互影响。“一病一靶”的理论忽视了体内或细胞内生物大分子的相互影响，细胞内信号传导通路存在着网络 系统，只对一种细胞靶分子进行显像，不能真实反映体内生物过程，导致疾病诊断出现假阳性或假阴性，或治疗效果不佳。特别是某些疾病组织细胞中 表达的特异性靶分子水平较低，以特异DNA序列为 靶点，一个细胞最多表达2个靶分子；以特异RNA 序列为靶点，一个细胞表达50–1000个靶分子[3]。这 些靶点密度低，加上细胞膜和核膜的生物屏障作用， 这些低密度靶分子显像就难以获得较高质量的图 像，这也是基因(反义)显像难以获得突破性进展的 主要原因之一。况且在理论上，现有单靶分子显像 剂仍是多靶点显像剂，并无绝对作用于单一靶点的 分子。所谓单靶分子显像剂，仅系其对某种疾病中 某种靶分子的选择性大大高于其他靶分子而已。1.2多靶分子显像的概念及其优势多靶点药物研发与临床应用为分子影像学提供 了新思路。建立能准确反映和描述体内生物化学过——————————————国家高科技计划(863 计划)专题课题(2008AA02Z430)，国家自然科学基金面上项目中山大学百人计划引进人才科研启动基金项目((80000-3171313)，广东省科技计划项目(2010B031600054)，广州市科技计划重点项目(11和国家自然科学基金对外交流与合作项目(81110308026)资助第一作者：唐刚华，男，1966 年生，1998 年于中国协和医科大学获博士学位，教授，主要从事 PET 分子探针、细胞凋亡分子显像和多靶分子显像研究 收稿日期：2011-07-13，修回日期：2011-08-15766核技术第 34 卷MMI的提出，是基于“多靶点药物”概念[5,6]、提 高靶/非靶比值、以及降低毒副作用的总体目标，其 本质是针对多种靶分子合理设计制备多靶分子显像剂(标记多靶点分子探针)，实现对疾病组织细胞中多种靶分子的特异性显像。多靶分