复方长循环肿瘤靶向制剂探究进展.doc

复方长循环肿瘤靶向制剂探究进展 　　摘要： 肿瘤一直是世界医疗界难以攻克的难题，其发生发展过程中微环境多种因素的干预，使常规药物的效果有限。复方长循环靶向制剂以其高效、低毒、多靶点协同作用的特点，在改善肿瘤微环境，提高肿瘤治疗效果方面表现出特有的优势，现已逐渐成为国内外研究的热点。该文通过查阅近年来国内外专业文献，对不同载体复方长循环肿瘤靶向制剂的体内外研究现状进行综述，以期为复方长循环肿瘤靶向制剂的发展提供新的思路和方法。 关键词： 复方；长循环肿瘤靶向制剂；脂质体；纳米粒；静脉乳剂 [收稿日期] 2013-07-08 [基金项目] 国家自然科学基金项目；北京中医药大学复方中药制剂研究创新团队发展计划项目（2011-CXTD-13） [通信作者] *戴俊东，副教授，主要从事分子药剂学与新型给药系统研究，Tel：（010E-mail：daijd@163.com [作者简介] 李秋萍，硕士研究生，Tel：（010E-mail：liqiuping_99@126.com 与常规药物相比，肿瘤靶向治疗具有针对性强、效果显著，毒副作用小的优点，目前已成为肿瘤治疗药物发展的主流趋势，包括分子靶向药物吉非替尼[1]、伊马替尼[2]等，以及细胞毒药物靶向制剂阿霉素长循环脂质体[3]、紫杉醇长循环脂质体[4]等。 但上述药物也存在作用靶点单一的缺点，对肿瘤发生发展过程中形成的微环境系统干预能力有限，常会由于肿瘤耐药、肿瘤间质液体压力升高和治疗个体差异大等原因导致治疗效果下降，甚至会由于治疗加重肿瘤微环境的缺氧状态，通过多种分子生化机制诱发肿瘤多药耐药（multidrug resistance，MDR），刺激肿瘤血管新生，进一步促进肿瘤细胞的存活、增殖、恶变、侵袭和转移[5]。 针对上述问题，选择不同作用机制的药物联合应用，已在临床肿瘤治疗中起到越来越重要的作用。但采用常规给药途径，由于不同药物体内药代动力学性质上的差异，通常难以同时在肿瘤部位达到有效治疗浓度，发挥协同增效作用。此外，槲皮素等具有抗肿瘤多药耐药（MDR）作用的药物可直接抑制 P-gp 的表达，并且对细胞色素 P450 3A（CYP3A）同工酶的活性具有抑制作用。通过常规给药途径与抗肿瘤药物合用时，伴随正常细胞的 P-gp 功能抑制和 CYP3A 活性降低，会导致合用药物的清除率发生改变，从而显著提高抗肿瘤药物的血药浓度，延长体内半衰期，增大其毒副作用。 为克服上述难题，可以借助于脂质体、纳米粒、乳剂等载体给药系统，将不同作用机制的药物包封于同一载体中，通过载体表面的聚乙二醇（PEG）修饰逃避网状内皮系统（RES）吞噬细胞的清除作用，经实体肿瘤新生血管的渗透滞留增强作用（EPR）实现肿瘤靶向[6]。为进一步增强复方药物的靶向效率，还可以在载体表面连接肿瘤靶向配体，以引导载体靶向于肿瘤组织及肿瘤细胞内的特定细胞器[7]，从而实现复方药物在肿瘤部位的共同靶向。 近年来，复方长循环靶向制剂以其高效、低毒、多靶点协同作用的特点，在改善肿瘤微环境，提高肿瘤治疗效果方面表现出特有的优势，现已逐渐成为国内外研究的热点，本文以脂质体、纳米粒、乳剂为例，对其作为复方靶向制剂载体的优势及存在的问题进行归纳、分析，并对不同载体复方长循环肿瘤靶向制剂的体内外研究现状进行综述。 1 复方长循环脂质体 脂质体（liposomes）的优势是结构与生物体细胞膜类似，具有良好的生物相容性，能够同时包载水溶性药物和脂溶性药物，是肿瘤药物靶向治疗的优良载体；但也存在药物选择范围窄，水溶性药物渗漏率高，磷脂材料易氧化和载药量低等问题。 脂溶性药物与构成脂质体的主要成分磷脂与胆固醇的极性相近，有较好的亲和性，在脂质体中主要分布于磷脂双分子层膜结构中，通常具有较高的包封率和较低渗漏率。少数水溶性药物，如抗肿瘤药物阿霉素（doxorubicin，DOX）通过硫酸铵梯度法或pH梯度法等主动包封技术也可获得较高的包封率。如卞冬燕等[8]采用薄膜分散法结合硫酸铵梯度法分步包载 DOX和强脂溶性新生血管抑制剂combretastatin A-4（CA-4），制备复方长循环脂质体，DOX和CA-4的包封率分别大于95%， 85%，平均粒径小于80 nm；体外释放试验表明，该制剂在pH 7.4的磷酸缓冲液中可以快速释放CA-4，而DOX的释放相对缓慢，实现了药物的程序释放。体内药代动力学实验表明，该制剂可显著增加CA-4的体内循环时间，但CA-4的联用并未对DOX的体内药代动力学行为产生明显干扰。该制剂不仅可以延长药物的体内循环时间，而且可以使药物程序释放，实现抑制肿瘤血管新生和杀死癌细胞的双重作用，发