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第十七章 包合物的制备技术 第一节 概 述 包合物系指一种分子被部分或全部包合于另一种分子的空穴结构内形成的特殊复合物。 包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。 译名有包合物(inclusion compound)、包藏物、加合物、包含物等。 分子包合物在药剂研究领域很活跃，在50年代已被认识到对药剂处方前工作有着重要意义。 最早的药剂研究是Higuchi和zuck的工作，他们的研究说明了包合现象的固有性状，如包合物增加药物溶解度和稳定性，影响包合物中药物在体内的吸收、分布、包合方法，还影响药物的起效时间和作用期限。 环糊精的应用研究随着工业化生产发展，近年来有关它的研究报道很多，尤其在药剂上的应用令人瞩目，因此研究应用包合技术，开发研制药物新剂型，新品种有着良好的前景。 包含物在药剂学上在应用日趋广泛，总括在以下几个方面： 1、 增加药物的溶解度 难溶性药物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等与β-环糊精包含物；按饱和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油与水混合溶剂制成。 前列腺素环糊精包含物能增加主药的溶解度，可以制成注射剂。 如10mg前列腺素E2与β-环糊精13g，加水至100ml在无菌操作下除菌过滤、分装制成含前列腺素E2100或200μg剂量的冷冻干燥的粉针剂。 2、 增加药物的稳定性 凡容易氧化的或水解的药物如维生素A、D、E、C等，如制成β环糊精包含物可防止其氧化或水解。 如维生素D3与β-环糊精包含物：活性维生素D3衍生物与环糊精作用后，所得的产品对光、热及氧有极大的稳定性。 3、 液体药物粉末化 液体药物如维生素D或E与β-环糊精制成包含物后，可制成散剂或片剂等固体制剂。 安妥明与β-环糊精用饱合水溶液法制成粉末状包含物后，可制散剂或片剂。 4、防止挥发性成分挥发 挥发油或固体挥发性物质如三硝酸甘油、碘、冰片等制成β-环糊精包含物，除在贮藏期中防止挥发性物质挥散外，还有缓释作用。 5、 减少剌激 降低毒副作用 β-环糊精常用作抗癌药物的超微型载体，将剌激性强烈无法服用的合成抗癌药物包含于其环状结构中制成超微囊包合物后，可供口服或注射，在体内经酶水解释放出药物。 因其超微结构，呈分子状分散，故易于吸收，生物利用度高；其剂型类似微囊，释药缓慢，副作用低。 如5-氟脲嘧啶用β-环糊精制成分子胶囊，经临床证明，消化道吸收较好，血中浓度维持时间长，剌激性小，基本上消除了食欲不振、恶心呕吐等副反应。 日本某制药公司研制了从无花果中提取的抗癌药，但有剌激性恶臭，无法下咽，包成β-环糊精分子胶囊后，味道变的稍带甜味，解决了服药困难的问题。 6、遮盖药物的臭味 大蒜油用环糊精包后，能掩盖基大蒜的臭味。 取β-环糊精400g加水2L，加入大蒜油100g，在pH2搅拌5小时，过滤，滤液真空干燥得含大蒜油的β环糊精包含物480g。 包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物； 根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层性包合物。 包合物的稳定性主要取决于两组份间的Vander Waals力。 包合过程是物理过程而不是化学反应。 (1) 多分子包含物 多分子包合物是若干主分子由氢键连结，按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成。 包合辅料有：硫脲、尿素、去氧胆酸、对苯二酚、苯酚等。 (2) 单分子包合物 单分子包合物由单一的主分子与单一客分子包合而成。 即单个主分子的一个空洞，包合一个客分子，如具有管状空洞的包合辅料环糊精。 (3) 大分子包合物 天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构，能容纳一定大小的分子。 常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等，在药剂的研究和生产中用途颇广。 (1) 管状包合物 是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。 管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包合物。 (2) 笼状包合物 是客分子进入几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合。 此类包合物制备简单，将主分子溶于溶剂中，再加入客分子使其饱和，即析出包合物结晶，形成的固态包合物较稳定，被包含的客分子臭味消失，通过加热溶解于水或把结晶研磨粉碎，可将客分子释出。 重要的有对苯二酚包合物。 对苯二酚包合物： 三分子对苯二酚借O—H…O型氢键形成环状结构、两个环状结构一正一反结合，即开口端互相交叉构成一个笼子，可使甲醇、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氢、溴化氢、硫化氢、氩、氪等大小合适的分子或原子填充其中形成晶格包合物，这种包合物在溶液中很不稳定，极易分