GMP-指南-过滤除菌.doc

10.6 过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下“10.6.1到10.6.3”中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为表10-7。 表10-7 除菌过滤器的确认与验证 项目 应用于非最终灭菌产品的过滤 应用于可最终灭菌产品的过滤 每种型号除菌级过滤器选型的确认（由过滤器生产商完成） 每种型号除菌级过滤器的标准细菌截留试验数据与完整性检测数值的关联 推荐 推荐 每种型号除菌级过滤器的溶出物分析 推荐 推荐 构成过滤器的各种材料的生物安全性 推荐 推荐 每批除菌级过滤器的确认（由过滤器生产商完成） 每批除菌级过滤器抽样进行细菌截留标准试验，并确认与完整性检测数值关联的持续有效 推荐 推荐 出厂前每支除菌级过滤器的完整性检测 推荐 推荐 抽样进行滤出液质量确认，例如：pH、内毒素、总有机碳和洁净度 推荐 推荐 抽样进行湿热灭菌耐受测试 推荐 推荐 工艺验证 细菌截留 需要 可选 溶出物 需要 需要 化学兼容性 需要 可选 产品润湿的完整性 可选 可选 吸附 评估 评估 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.22μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.22μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。 除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品附录 第五十七条 应当尽可能缩短药液从开始配置到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。 第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。 第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。 第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。 第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： （一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 （二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤器应当尽可能接近灌装点。 （三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。 （四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。 （五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22μm（或者0.2μm，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在20世纪60年代出现在市场时，0.45μm孔径的膜被认为是“除菌级的液体过滤器”，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷菌（Serratiamarcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45μm过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104~106/㎝2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。 因为缺乏工业界内的统一标准来衡量孔径，孔径的标称对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的意义。因此，需要用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。 通常，除菌级液体过滤器指在工艺条件下每平方厘米有效过滤面积可以截留107CPU的缺陷假单胞菌（Brevundimonas diminuta，ATCC 19146）