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用于多模态成像钆类造影剂摘要：多模态MR光学造影剂是集成光学和MR成像优势的一种多模态试剂，具有用量少，毒性低，弛豫率高，靶向性强等一系列优良特性，为肝细胞命运映射移植，癌症早期检测，基因跟踪表达和磁共振组织学验证等过程进行提供了可行的办法。在这里，我们从多模态光学造影剂的合成设计理念，发展状况进行介绍，并从毒性，弛豫率，用量，特异性角度对其临床使用价值进行评估。在此我们特别强调IR-MR造影剂的研究进展和使用价值。关键词：钆多模态成像造影剂钆类 MRI 造影剂主要通过影响组织中水质子的弛豫率，缩短组织纵向 ( T1) 与横向 ( T2) 弛豫时间，从而改变组织的MR信号，提高图像对比度1。且Gd3+浓度在临床剂量内( 约 0. 1mmol /kg) 以影响质子 T1弛豫时间为主，故主要用于T1加权成像1-2。1984年Carr首次采用钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)进行脑肿瘤的增强MRI成像研究3。1987年Gd-DTPA作为MRI对比剂正式被美国食品和药物管理局(FDA) 批准,现在已经有多种商用造影剂投入临床应用4。含Gd3+的造影剂易通过毛细血管从血管内到达间质被细胞吸收，弛豫率高，易体内清楚，对较高松弛性的药剂更敏感，并且在较低浓度下可检测5。制备不同类型含Gd3+的造影剂一直是最受关注的研究领域。能被临床应用的造影剂必须符合以下条件:水溶性好;毒性低或没有毒性；体内稳定;能够完全被排出体外;弛豫效能高;具有组织选择性等。目前的研究已经大大提高了钆类造影剂弛豫率和生物相容性，降低了它们的毒性，但是它们还存在着特异性差、体内存留时间短、灵敏度低、用量多等众多问题6。因此，提高钆类造影剂的组织特异性、增强其弛豫效能、降低总体用药量已成为临床应用的内在要求。对于目前十分热门的分子影像学来说，这种基于水溶性顺磁性造影剂配体修饰的研究显然作用十分有限。解决这一缺点的策略就是将MR造影剂与更敏感的成像模式（例如光学成像）结合7。在这种组合中，MR提供详细的解剖成像，而光学成像提供高探针灵敏度，其可用于以低浓度的靶分子成像8。这已经是MRI未来发展的主流。随着对钆类造影剂的深入研究，目前认为最具有潜力成为优秀钆类造影剂的材料主要集中在钆的螯合物，富勒烯钆包含物及钆掺杂的纳米颗粒上。在这里我们主要关注这几类材料作为多模态MRI造影剂实验研究进展。首先，我们介绍这几类材料作为钆类多模态MR光学造影剂的优势，然后讨论了钆类多模态MR光学造影剂在应用发面的主要限制。接下来我们详细的给出合成钆类光学造影剂新的方法，其主要目的是改善以往钆类造影剂的缺点，设计合成具有更高弛豫效率、更低毒性、更低用量、更高靶向性和更加合适的体内停留时间的光学造影剂。最后对其未来的发展和面临的挑战进行了重点介绍。1.钆螯合物1.1小分子钆螯合物1988 年，Gd-DTPA 作为第一个MRI 造影剂应用于临床，从此核磁共振成像造影剂进入了检测时代4。钆与芳香环螯合物有较高亲脂性，能被肝细胞摄取并经胆汁排泄。对比剂进入肝细胞后，与细胞内的蛋白质相互作用，使组织的T1值缩短。属于此类对比剂的有：先灵公司的 Gd-EOB-DTPA 和博莱科公司的 Gd-BOPTA9等。推荐使用剂量也为0.1mmol/kg，有较好的安全性。莫迪司(Gd-BOPTA)已经进入国内市场，这种对比剂既可作为细胞外间隙对比剂进行动态增强扫描，注射后 40-120 分钟扫描又可获得肝细胞特异性诊断信息,还可进行排泌法 MR 胆管成像。目前应用于临床的 MRI 造影剂主要有 6种，均为小分子钆配合物（图式1），分别是(NMG)2[Gd(DTPA)(H2O)](商品名:Magnevist,马根维显)10，(NMG)[Gd(DOTA)(H2O)](Dotarem)11，Gd(DTPA-BMA)（商品名：Omniscan）12, Gd(HP-DO3A)(商品名：Prohance)13，(NMG)2[Gd(BOPTA)(H2O)](商品名：Multi Hance)14，Gd(DO3A-butrol)(H2O)(商品名：Gadovist)15,这六种造影剂均为细胞外试剂，应用至今解决了许多临床诊断难题，在现今磁共振检查中起着举足轻重的作用。随着这类小分子磁共振造影剂在临床上的大量应用，其自身暴露出了一些亟待解决的问题。这些MRI 造影剂均为细胞外试剂，在体内呈非特异性分布，且静脉注射后迅速漏到血管外并被肾脏清除，因而检查所需剂量高，特别是对于肝、脾等组织病变及肿瘤缺乏特异性，有时为了诊断的目的，不得不加大用药剂量，从而增加了机体出现不良反应的风险。面对小分子钆造影剂的这些缺点，构建具有组织特异性的新一代高效、低毒 MRI 造影剂成为材料界、医学界的研究热点之一。1.2具有组织特异性大分子钆螯合物修饰物一些大分子顺