Notch信号通路在糖尿病肾病足细胞损伤中的研究论文（可编辑）.docVIP

Notch信号通路在糖尿病肾病足细胞损伤中的研究论文 河北医科大学 学位论文使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师或指导小组的指导下,由本人独立完成。 本学位论文研究所获得的研究成果,其知识产权归河北医科大学所 有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表 与学位论文主要内容相关的论文,第一署名单位为河北医科大学,试 验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。 否则,承担相应的法律责任。 二级学院领导盖章: :, 、 研究生签名:匀:戋导师签 年 月 日 河北医科大学 研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果,除了 文中特别加以标注等内容外,文中不包含其他人已发表或撰写的研究 成果,指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写,文责自负。 、导师签章: 研究生签名:匀乞车目 录 中文摘要英文摘要英文缩写研究论文信号通路在糖尿病肾病足细胞损伤中的研究 引言第一部分信号通路在糖尿病肾病患者肾组织中的表达及意义 前言刚舌材料与方法结果附图附表讨论小结参考文献 第二部分信号通路在糖尿病小鼠肾组织中的表达及意义 前言??. 月舌??. 材料与方法结果??. 附图??. 附表讨论??. 小结参考文献 第三部分信号通路在体外高糖培养足细胞中的表达及意义 前言日吾材料与方法结果附图讨论??小结参考文献 结论?. 综述信号通路的研究进展? 致谢? 个人简历??中文摘要 信号通路在糖尿病肾病足细胞损伤中的研究 摘 要 目的:糖尿病肾病 ,是糖尿病的常见并发 症,是引起终末期慢性肾功能衰竭的主要原因之一。的发病机制非常 复杂,糖脂代谢紊乱、血流动力学改变、氧化应激反应及多种细胞因子等 是其主要起始因素。在这些起始因素的下游,又有多条信号传导通路在其 中发挥着重要作用。近年来发现信号通路在的发生、发展过程中 起着重要作用。 已有研究表明,通路决定胚胎发育、细胞增殖和分化,在胚胎 后肾形成过程中对足细胞和肾小管的分化中起着重要的作用。近年来在肾 脏疾病领域的研究证实,信号通路与糖尿病肾病、局灶节段性肾小 球硬化、肾病综合症等多种肾小球疾病有关,参与肾小球硬化的发生。在 哺乳动物体内信号通路有四种受体和五种配体,其中受体为 ,配体分别为、、样配体、 和。配体与受体的结合导致受体构象发生改变,随后在丫. 分泌酶.的介导下发生蛋白水解作用,释放出胞内域,Ⅻ,转移至细胞核内,活化 和等分化拮抗基因的转录,阻碍分化效应基因的表达,影响细胞的 分化、增殖和凋亡。 既往研究认为,的主要病理特征是肾小球基底膜 。增厚、细胞外基质 , 堆积、肾小球硬化、肾小管萎缩及肾间质纤维化。近年研究发现,足细胞 损伤在发生、发展过程中起重要作用。足细胞是终末分化的肾小球上 皮细胞,它附着在外侧,是肾小球滤过膜的重要组成部分。由于足 细胞是高度分化细胞,增殖能力较差,当足细胞受到损伤时,和 等足细胞相关蛋白在足细胞裂孔膜 ,丢失, 使肾小球滤过电荷屏障减弱,促进蛋白尿的发生。足盂蛋白, 是足突项膜区主要的带负电荷跨膜蛋白,当足细胞损伤后表 达减少,破坏了足突间的排斥作用使之发生粘附、融合,导致足细胞易于中文摘要 脱落。现已知主要的凋亡通路有.、、.心等,在发生时, 足细胞内的这些凋亡通路可被激活,诱导足细胞凋亡。同时受损的足细胞 对生成的调节作用发生紊乱,转化生长因子 .,.等促进基质生成的因素增加,造成Ⅳ型胶原等基膜样 基质增加,导致肾小球硬化,加速的进展。 许多学者通过不同方法证实了信号通路在足细胞分化中的作 ,抑制小鼠 用,等使用,.分泌酶抑制剂丫. 后肾形成过程中通路的活化,发现近端小管细胞和肾小球中足细胞 的形成明显减少,而伴随非上皮细胞的增多。如果在足细胞发育过程中出 现异常通路的活化,可抑制足细胞的终末分化,引起小鼠肾小球硬 化。我们通过收集临床糖尿病肾病标本、建立糖尿病小鼠模型及足细胞高 糖 ,培养,检测信号通路家族成员、 、、及的表达情况,并通过应用血管紧张素受体阻断剂,、基因干扰 技术及信号通路抑制剂抑制通路,来观察是否 信号通路参与时的足细胞损伤,促进足细胞凋亡和细胞外基质沉积, 为糖尿病肾病的治疗提供一条新的思路。 方法 糖尿病肾病患者肾组织中信号通路检测 收集年月~年月在河北医科大学第三医院经病史、 临床检查及肾穿刺活检病理诊断为糖尿病肾病患者例 ,既往无其它肾脏病史,以例肾肿瘤患者远离肿瘤 的瘤旁组织做为对照组 。留取血和尿标本检测血糖、 糖化血红蛋白、小时尿蛋白定量切、肌酐、估 算肾小球滤过率;采用免疫组织化学检测、、 、及蛋白表达。 信号通路在糖尿病小鼠肾组织中的作用 雄性.小鼠随机分为组:对照组 、糖尿病组 、糖尿病缬沙坦组 。