肾癌的免疫治疗.pptVIP

肾癌的免疫治疗 概述 肾癌占实体瘤的3％，发病率逐年增长。 近半数的肾癌患者就诊时已属晚期，或有远处转移。 手术切除后50％患者1年后复发、转移。转移后平均生存期仅为10个月。 放疗、化疗、激素治疗都不理想。 免疫治疗 由于免疫学和分子生物学的发展，大量获取具有生物学活性的生物反应调节剂(BRMs)成为可能 有些已进入临床试验阶段 有些尚处于体外试验中 IL-2 IL-2现认为是治疗转移肾癌的标准制剂 IL-2为Ｔ细胞的生长因子,对癌细胞并无直接的抗肿瘤细胞毒性作用,但可扩大Ｔ细胞数量,刺激活化了的Ｔ细胞增长,增强患者的免疫反应。 IL-2于1992年被FDA批准应用于治疗晚期肾癌 IL-2的临床应用 Rosenberg(1985)首先采用大剂量的IL-2治疗肾癌 通过对255例患者的临床总结,大剂量的IL-2可使部分患者的肿瘤全部缓解(CR)或部分缓解(肿瘤缩小50%,PR) 。总缓解率约为15%～20%,全部缓解者平均生存时间为40个月,部分缓解者为24个月。75%的CR患者可维持无瘤期3年以上,少数甚至超过5年。 IL-2大剂量应用方法 IL-2剂量为600000 或 720000IU/kg,静脉推注,每8小时一次,每周5次。 副作用大, 初期治疗的患者,半数以上需要使用升压药维持血压 7%的患者行气管内插管进行辅助呼吸 少数患者需要行透析治疗,死亡率近4% 患者表现高热、寒战、呕吐、腹泻,伴有心、肺、肝及肾功能不全(肾前性氮质血症) 主要的病理生理机制 毛细血管渗透性增加、血浆外渗、致使血容量下降、器官间质水肿、低血压、水潴留及少尿,称之为毛细血管漏征候群(capillaryleaksyndrome) 停药后副作用可于短期内恢复。 评价 这种治疗方案不仅副作用大，而且药物价格也非常昂贵， 难在国内推广使用 但就晚期转移肾癌而言，IL-2虽不能治愈肿瘤，但可抑制其生物进程，甚至可使肿瘤暂时消退，应该是肾癌治疗上的重大进步 三种IL-2使用方法的比较 Yang等曾对260患者使用3种不同剂量的IL-2及不同的应用方法以观察其疗效 (1)大剂量静脉推注组,720000IU/kg每8小时一次 (2)小剂量静脉推注组,72000IU/kg每8小时一次 (3)皮下注射组,120000IU/日,每周5次。 结果及评价 大剂量组缓解率为20%(3%CR,17%PR),小剂量组为15%(7%CR,8%PR)。 大剂量组的缓解时间长于小剂量组,但毒性反应显著,52%的患者表现低血压,需注射血管收缩剂。而小剂量组发生低血压者为3%。 结果及评价 就缓解率、缓解时间及总的存活率而论,大剂量组IL-2静脉推注优于小剂量组,但缓解率小剂量静脉推注组亦可取得较好的效果,故认为也是治疗转移肾癌的有效方法 皮下注射组的毒性与缓解率与小剂量静注组类似,由于皮下注射的用量低、毒性小及可在家中注射,现已逐渐为大家采用。 IL-2+LAK Rosenberg(1990)报道132例转移肾癌使用IL-2或联合LAK IL-2 10MU/kg/8h IL-2单用有效率18％，配合LAK有效率提高到35％。中长期治愈率分别为8.33%和11.1% 近十年报道较多，单用IL-2总有效率一般14%~15%，联合LAK可提高至25％ IFN IFN有?、?、?三类 三者都有抗病毒、抗癌细胞生长、改变细胞分化及表型状态、调节免疫等功能 低剂量IFN有免疫加强作用 高剂量有直接免疫抑制作用 各种类型的IFN均被用于晚期肾癌治疗 缺乏前瞻性随机研究 IFN-? 1983年即已开始应用干扰素IFN-?治疗转移肾癌 根据900余例的临床总结,缓解率为18.4%,缓解期为6～10个月,但很少有CR者 一般每日10～20MU/m2,症状轻、体积小的肿瘤反应较好 单用IFN?-2b效果最好 机理研究 在鼠的肿瘤模型中, IFN-?可增强肿瘤细胞MHC的表达,使肿瘤抗原能呈送给Ｔ细胞,激活Ｔ细胞 IFN-?也可降低肿瘤中的bFGF表达,减少肿瘤中的新生血管形成 近来更认为IFN-?可通过转导转录信号(STATs)影响细胞的增殖。 IL-2与IFN- ?联合 IL-2与IFN- ?合用治疗晚期肾癌,缓解率近20%,约5%的患者表现ＣＲ,疗效稍优于大剂量IL-2或与之相等。 用法： IFN- ?2 5MU/m2 皮下注射 d1 w1,4 d1,3,5 w2,3,5,6 IL-2 10MU/m2 皮下注射 bid d3-5 w1,4 5MU/m2 皮下注