羟基脲衍生物HY-D11体外代谢与大鼠体内药代动力学的分析研究.pdfVIP

／㈣恍㈣㈣ f Y1 95歹§岑拦 摘要 摘要 背景 生异常综合征如慢性粒细胞性白血病和真性红细胞增多症的经典化疗药物。但 其不良反应较严重，使其在临床上的应用受到限制。1-(4一溴苄基)一l-(4一溴苄氧基) 1)是对HU进行结构 改造所获得的系列衍生物中最有前景的化合物之一，在动物体内外实验中呈现 较强的抗肿瘤作用，且毒性反应很低。 l体内过程，研 药代动力学研究在新药研发中占有重要的地位，探明HY．D1 究其代谢及其机制，对于HY．Dll能否成为抗肿瘤创制新药有着重要的意义。 目的 通过体外大鼠肝微粒体酶抑制实验，探明HY-D1l在大鼠肝脏中的代谢途径 创制新药研发提供理论和实验依据。 方法 ①建立反相高效液相．紫外检测方法，测定大鼠血浆及肝微粒体系温孵液中 HY-Dll的浓度。 1在大鼠肝 ②通过考察温孵时间、肝微粒体蛋白浓度、底物浓度对HyoDI 微粒体温孵液中代谢的影响，研究HY-D1l在大鼠肝微粒体温孵液中的酶促动力 (troleandomycin)对HY-DIl在大鼠肝微粒体温孵液中代谢的影响。 ③sD大鼠6只，按66．7mg．kg‘1的剂量灌胃给予HY-D11混悬液，于给药 l浓度，运 前和给药后不同时间点采集系列血样，RP．HPLC检测血浆中HY．D1 用DAS2．1软件求算主要药动学参数。 摘要 结果 Aufs；柱温：室 V：V)；流速：1．0mL．min1；检测波长：225nm；灵敏度：0．004 温。 min；呈时间依赖性近似线性消除，当孵育时间超过60min时，HY-D1l的代谢 速率减慢，故选择60 min为实验孵育时间；HY．D11的消除随着肝微粒体蛋白 浓度的增加而增加，在0．25．1．5 mg．mL以范围内呈近似线性消除，故选择1．0 mg．mL‘1作为实验用肝微粒体蛋白浓度；在已经确定的实验条件下，HY-D11在 大鼠肝微粒体温孵液中的消除呈现明显的酶促动力学特征：当HY-D1l的浓度在 0．16 l的代谢呈浓度依赖性，代谢消除量随底物浓度增加呈 gM范围内，HY-D1 近似线性增加，而当浓度超过16 pM，HY-D11代谢消除量不再随着底物浓度的 增加而增加，呈现饱和现象。 肝微粒体温孵液中HY-D1l的代谢消除率减少，与对照组相比则具有显著性差异 (P0．01)。 ④HYoDll在大鼠体内的药代动力学过程符合二室模型。主要的药代动力 学参数：Tmax为3．67+0．52h，Cmax为1610．35+130．28 ng·mL～，Vz／F为 9540．42+1530．62 h。 mL·kg一，tl／2z为3．66_+0．25h，MRT(0．oo)为7．05_+0．29 结论 l