基于斑马鱼骨质疏松模型评价一组乙酰苯并五元-中国医药生物技术.pdfVIP

中国医药生物技术 2015 年6 月第10 卷第3 期 Chin Med Biotechnol, June 2015, Vol. 10, No. 3 211 DOI: 10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.03.004 ·论著· 基于斑马鱼骨质疏松模型评价一组 2- 乙酰苯并五元杂环类化合物的 抗骨质疏松活性 薛司徒，秦伟，刘宗英，金洁，陈博，李卓荣 【摘要】 酸盐，两者均为破骨抑制剂类药物，只能通过减低 目的 采用地塞米松建立斑马鱼骨质疏松模型，筛选先导物 骨重建速度暂时缓解骨质疏松症状，不能纠正每一 G39 及其结构类似物的抗骨质疏松活性。 次重建时发生的不平衡[5-7] 。重组人甲状旁腺素和重 方法 斑马鱼 AB 系胚胎受精后 6 ~ 72 h 浸于地塞米松 组人骨形态发生蛋白 rhBMP-2 、rhBMP-7 为成骨 溶液建模，受精后 3 d 分组给药直至受精后 6 d ，收集固定 促进剂类药物，均存在价格昂贵、用量大且半衰期 斑马鱼幼体；采用茜素红染色法显示成骨发育状况，显微拍 短等基因治疗的共性问题，两者作为抗骨质疏松药 照后以 G39 为对照，进行斑马鱼头面骨成骨面积和骨矿化 物，受众群体窄。 密度的半定量分析，比较六种 2- 乙酰苯并五元杂环类化合 随着对骨代谢平衡调节机制及骨质疏松发生 物潜在的抗骨质疏松活性。 机制研究的不断深入，通过促进骨形成抗骨质疏 松的新型小分子药物研究成为热点。近年来，活性 结果 G39 5 μg/ml 组对地塞米松导致的斑马鱼骨质疏松具 有显著的改善作用，且实验结果与地塞米松大鼠模型具有一 天然产物通过上调 BMP-2 （bone morphogenetic 致性。以此筛选 G39 衍生物体内活性，发现苯并呋喃衍生 proteins 2 ）改善大鼠骨质疏松的研究陆续被发 物 410 活性优于 G39 。 表[8-10] 。本课题组在以 BMP-2 为靶点的新型促进 骨形成抗骨质疏松药物的研究中，发现化合物 结论 地塞米松斑马鱼骨质疏松模型评价周期缩短、成本 1- (苯并[b]噻吩-2-基)乙酮（G39 ）（图 1 ）在体外实 低，使抗骨质疏松药物体内活性批量筛选成为可能，为更快 验和快速老化骨质疏松模型小鼠（SAMP6 ）体内均 更准地发现抗骨质疏松候选药物打下坚实基础。通过本研究 具有明显上调 BMP-2 的活性，并且 G39 在去势 筛选得到了全新结构类型的抗骨质疏松化合物 410 ，其活性 大鼠（SAM ）以及地塞米松大鼠骨质疏松模型中均 较 G39 更强，值得进一步研究。 显示出明显改善骨质疏松症状的作用[11-12] 。 【关键词】 抗骨质疏松； 斑马鱼； 2- 乙酰苯并五元 杂环类化合物； 活性筛选 中国医药生物技术, 2015, 10(3):211-217 随着老龄化社会的到来，骨质疏松 G39 410 411 （osteoporosis，OP ）的发生率逐年上升，据统计已 约占人口总数的十分之一[1] ，美国和欧洲每年因 OP 引起骨折产生的医疗费用高达 230 亿美元以 上。60 岁以上老年人，骨质疏松发病率男性为 412