内脏痛的研究近况.doc

内脏痛的研究近况 内脏痛及痛过敏主要由胃肠道疾病引起，是内脏疾患的主要症状之一。内脏痛 与躯体痛相比，后者具有疼痛表浅，定位确切，容易辨认，而内脏痛则病因多源、 表现多样，与损害程度的相关性较小，且病人往往诉说不明、疼痛部位不定等特点 ，这给对其病理生理和药物治疗的研究增添了不少难度。因此，对内脏痛及其痛过 敏机制的认识，始终落后于躯体痛。近年来，随着新实验技术、先进无创观测手段 的出现，以及新颖动物内脏痛模型的建立，对内脏痛及痛过敏的起因、中枢及外周 生物物理和生物化学机制，以及药物治疗措施等方面的研究已较深入，并取得了显 著进展。 1内脏痛动物实验模型 在以往的几十年中，为建立内脏痛模型，多数以大鼠为对象采取局部机械刺激 手段（诸如利用球囊充气来扩张直肠或结肠等）来诱发内脏痛。近年，已改用炎症 或化学致痛诱发内脏痛模型，用以评估自发痛或不适的行为改变，例如：①根据功 能性肠疾患多种痛起源因素使痛阈降低的原理，将肠的上段或下段实施局部扩张， 而在其腔内使用如三硝基苯磺胺酸、福尔马林或醋酸等药物，从而诱导扩张刺激高 敏性的内脏痛模型；②感染后内脏痛模型，通过感染寄生虫，诱发过敏性休克或败 血症性休克，导致肥大细胞增生，从而造成对扩张刺激高敏的内脏痛模型；③对膀 胱壁使用抗癌药环磷酰胺的毒性代谢物——丙烯醛，而引起毒性膀胱炎，构成内脏 痛模型[1]。对上述内脏痛模型实验的观察指标包括：反应阈值(第一次腹痉挛)， 反应强度(腹痉挛数、特异姿势数、心血管反射、反应范围)等。 2内脏痛及痛过敏与神经介质的研究 今虽发现内脏痛及痛过敏与相关的介质有关，但尚未能区分内脏痛或躯体痛介 质的特异性。即除κ-阿片受体激动剂外，尚未发现对内脏低或高阈值机械感觉神 经元或脊髓内有高度选择性的即刻或延迟性神经元介质。现认为与内脏痛密切相关 的神经递质有以下几类。 2.1五羟色胺(5-HT)由小肠释放，引起肠嗜铬细胞、血小板和肥大细胞脱 颗粒，再通过特异受体激活内脏传入纤维，其初级传入纤维末端的5-HT3受体与钠 通道结合。低剂量5-HT3拮抗剂静脉注射即可出现明显的内脏痛过敏，影响大鼠肠 扩张反射。5-HT3受体也存在于中枢神经系统，例如边缘结构、脑干和脊髓。在脊 髓背角的5-HT3受体位于表层突触前和神经元内，与5-HT结合而在脊髓水平上产生 镇痛。另一些5-HT受体亚型如5-HT1A，已证明与内脏伤害性传入的中枢和外周介导 有关，其受体激动剂对胃扩张具有中枢抗伤害性作用，而其受体拮抗剂在直肠结肠 痛过敏模型中有抗伤害性作用。 2.2缓激肽(BK)对BK今已鉴别出有B1和B2两个受体。BK所引起的大多数病理生 理伤害系通过B2受体介导，但今已有越来越多的证明提示B1受体优先与BK代谢物结 合。当某些类型肠损伤后，B1受体被选择性上调，在内脏呈慢性表达、激活，并导 致痛过敏物质如前列腺素释放。不同的刺激可促使内源性NGF从肥大细胞释放，可 能增加初级传入纤维对BK的敏感性。非选择性的B1和B2受体拮抗剂具有内脏抗伤害 作用，可降低鞘内注射醋酸和尿酸盐结晶导致的内脏痛，或减弱或抑制感染后的空 肠痛过敏[2]。 2.3速激肽(NK)许多C-传入纤维具有神经激肽“静息受体”，但可通过外周组 织炎性过程而导致敏感化，在与肠炎相关性的脊髓和外周水平上，NK1和NK2受体表 达增加。NK1受体基因缺陷的小鼠则缺乏内脏痛和痛过敏表现。NK1受体在神经炎症 引发的内脏伤害性刺激中，对中枢伤害反应和外周炎性反应发挥着重要作用，并调 节内脏伤害性机械刺激反射。Laird指出可能存在两条内脏神经炎性痛过敏通路， 一条需要依赖NK1受体，另一条则不需要完整的P物质/NK1信号[3]。动物内脏痛研 究显示，NK1受体拮抗剂可通过抗炎反射而防止炎性内脏痛过敏，但对已存在的高 敏感性则无拮抗作用；NK2和NK3受体拮抗剂通过作用于中枢和外周的NK2受体及外 周的NK3受体，可减少内脏痛。NK3和它的外周NK3受体参与炎症性肠痛过敏：NK3受 体位于内部初级传入神经元(IPANS)，而IPANS起到初级换能器作用——由扩张刺激 激活IPANS的牵张-敏感性离子通道；NKB活化NK3受体，释放易化扩张信号，激活初 级传入纤维。 2.4降钙基因相关肽(CGRP)存在于大多数内脏的传入纤维，当内脏神经切 断术或应用感觉神经毒素——辣椒辣素后，CGRP免疫反应则几乎全部消失。约有5 0%CGRP免疫反应阳性传入神经元，也呈现阳性的SP/NKA免疫反应。脊髓水平初级传 入纤维中枢端释放CGRP，对于内脏痛过敏的发生起到重要作用。静脉注射CGRP1受 体拮抗剂可抑制清醒大鼠腹膜注射醋酸导致的腹痉挛，且阻滞腹膜炎引起的胃排空 抑制。CGRP也参与介导低位肠扩