西那卡塞同类物的合成.doc

西那卡塞同类物的合成 摘要：我们可以从商业用5-羟基-四氢萘酮经过五个线性步骤来制备两个互为外消旋同分异构体的二氢化萘衍生物1和2。从相同的起始原料经过一个关键性的钯催化双键移位反应来合成这对同分异构体，预备的HPLC手性拆分可以分离出光学纯的对映体组分。一个使用CBS还原来提供1的不对称合成也得到了发展。 在最新一个阶段的西那卡塞[1]工业化生产研究中，两种新的低浓度（0.1%）的二氢化萘相关衍生物同分异构体1和2（表1）被发现。从最初的药物产物中经过预备的HPLC分离出孤立的小型样本并通过核磁共振分光镜分析判断他们的结构。为了更清楚的描述这两种杂质的结构特征，我们将通过清楚的全合成方式来制备这两种杂质。 经过逆合成分析，我们决定利用商业用的5-羟基-四氢萘酮来进行合成[2]。我们的第一步反应依据于Vogl和Buchwald[3]所报道的由钯催化的硝基烷单芳基化作用所形成的关键的C-C键（表2）。虽然这段引文报道了芳基溴基底的烷基化作用，但是不幸的是我们的三氟甲磺酸并不是这个连接方式的适合对象。我们在Buchwald所报道的反应条件或微小变动下观察不到目标产物5。通过随后和Buchwald教授的交流，被证实类似的实验观察结果在他们的实验室里也被报道。 我们的第二步反应同样使用5-羟基-四氢萘酮（3），先由NaBH4还原至醇6，收率为93%（表3）。二度三氟甲磺酸化和消去反应的形成依赖于三氟甲磺酸酐和Et3N在CH2Cl2中的一锅法反应，三氟甲磺酸衍生物7的总收率为46%。这个反应的转化率还是很可观的，但是由于产物7在硅胶套色板纯化时[4]的部分分解，产率降低。产物7经过Heck耦合反应[5]被转变成两种乙烯基醇醚的同分异构体8a/b的混合物。部分双键的位移并不是出人意料的，有类似的先例可援[6]。Heck反应需要16h完成，此时的两种异构体产物（8a：8b）的比率是6：1。这个混合物经过盐酸处理转变为酮类9a和9b。经过预备的HPLC分离后酮9a的单产率是67%。但是，当Heck反应被延长至48h后，我们相信两种异构体的热力学平衡比（8a：8b）最终变为1.7:1。经过盐酸水解和HPLC预分离这两个步骤，酮9b的收率可以达到30%[7]。 氨基成分在商业用3-(三氟甲基)苯丙酰氯（10）的基础上由NH4OH/二氧杂环乙烷处理得到目标氨基化合物11，收率为92%（表4）。碳碳双键加成氢，产率为89%。氢化铝锂将氨基化合物12还原成胺13，产率为65%。从9到13的直接还原氨基化作用因为芳甲基酮9的低反应活性而非常缓慢。因此，我们采用逐步的氨基还原过程。胺13和酮9在纯净的 Ti（OiPr)4混合一整晚，得到的亚胺被NaBH4在甲醇中还原至目标产物外消旋体1和2的混合物，分别从9a和9b的单独产率为56%。最终，我们经过HPLC手性预拆分得到了和西那卡塞具有类似结构的光学纯（R）-异构体。它们的分光镜分析数据[8]和从药物粗产品中提取出的化合物在各个方面都是相同的。 1的另一种手性合成方法也得到发展，用以避免HPLC手性纯化阶段（表5）。三氟甲磺酸衍生物4经过Heck反应得到14，然后乙烯基醚HCl水解，酮还原，消除反应后得到酮8a。经过对不同手性还原试剂的大量实验，我们发现甲基恶唑硼烷[9]（(Me-CBS/BH3 or Me-CBS/儿茶酚硼烷）催化对手性还原反应很有效。在最优实验条件下，[(R)-Me-CBS (1当量), BH3/THF (1当量), 甲苯]，醇17的收率是92%，对映体超量是91.5%[11]。醇17利用(PhO)2PON3[10]转化为叠氮化合物18，收率为88%，利用传统的Ph3P还原至胺19，收率为92%，对映体超量为92%，醛20经过还原胺化作用得到1，收率为90%，对映体超量为92%[11]。 总的来说，我们发现了一种新的钯催化双键移位反应，得到了在Heck偶联反应单向操作中串联式得到的一种二氢化萘衍生物异构体混合物。随后的氨基还原过程被用来得到目标异构体。类似的，我们阐述了对目标（R）-异构体的不对称合成方法，和其立体化学结构相关联。 致谢 我们感谢Dr. Paul J. Reider的有益讨论和始终如一的鼓励。我们真诚地感谢Dr. Mike Martinelli所做出的大量校对工作和有用的建议。我们最后感谢Bo Shen, Mike Ronk and Duncan Smith给我们提供的HPLC, MS 和 NMR的技术援助。 参考文献和注释 [1]盐酸西那卡塞是一种口服拟钙剂，被用于治疗甲状旁腺功能亢进，骨质增生，肾功能损伤和癌症引起的血钙过多。西那卡塞被FDA于2004年3月8日批准用于临床治疗。Franceschini, N.; Joy, M. S.; Kshirsa