潜在的代谢性疾病治疗靶点孤核受体NR4A的生物学特征及-中国药房.PDFVIP

潜在的代谢性疾病治疗靶点孤核受体NR4A 的生物学特征及调控机制Δ 1＊ 1 1 1 1 1 2# 1 刘 艳 ，田怀平 ，徐阿晶 ，林志燕 ，杨 萍 ，王 芳 ，孙建新 ，张 健 （1.上海交通大学医学院附属新华医 院药剂科，上海 200092；2.美国托马斯-杰弗逊大学转化医学中心，费城 19107，美国） 中图分类号 R977.4 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2013）13-1227-04 DOI 10.6039/j.issn. 1001-0408.2013.13.27 摘 要 目的：综述孤核受体NR4A 在代谢性疾病药物治疗靶点中的潜在作用。方法：查阅1991－2011年的相关文献，总结 NR4A 的生物学特征及其参与糖类、脂质和能量代谢的调控机制。结果与结论：NR4A 具有典型的核受体结构域特征，包括可变的 氨基酸末端区（N 末端，A/B 区）、高度保守的DNA 结合区（C 区）、一个可变的连接D 区、C 末端的E/F 区。NR4A 能够调控糖原合 成，是激素调控下游代谢基因途径中不可或缺的中间环节；也可能与脂肪细胞分化中一些相关基因存在交叉反应，从而在脂肪细 胞分化中产生重要作用；还是机体维持能量平衡和调控食物摄入非常重要的调控因子，但目前机制尚未明确。因此，许多可激动 NR4A 的合成或天然化学物质，如6-巯基嘌呤、前列腺素A2、苯并咪唑衍生物、二吲哚基甲烷衍生物等，可能是未来治疗代谢性疾 病的潜在药物。 关键词 孤核受体NR4A ；能量代谢；代谢性疾病；治疗靶点；潜在作用；综述 自发现核受体（Nuclear receptor ，NR ）以来，研究者意识到 个成员：Nur77（NR4A 1，也称TR3或NGFI-B ）、Nurr 1（NR4A2） [1-3] NR 是肥胖、糖尿病和心血管疾病潜在的重要治疗靶点。虽然 和NOR- 1（NR4A3）。鉴于以往研究 ，NR4A 在细胞周期调 这些疾病都受到复杂信号网络的调控，但NR 仍是调解网络中 控、血管重构、能量代谢中起关键作用。笔者查阅1991－2011 非常重要的一部分。因此研究NR 对外界环境、体内激素等各 年的相关文献，就NR4A 生物学特征及其在机体代谢中的调控 种刺激因子的反应及其在调控体内代谢和心血管系统的作 机制进行了综述，旨在探寻其在代谢性疾病药物治疗靶点中 [1] 的潜在作用。 用，将有助于深入了解心血管和代谢性疾病的病理生理 。 到目前为止，人类已发现NR 家族有48个成员，如果包括 1 NR4A 亚家族的分子生物学特征 全部激素类受体和孤核受体，NR 家族将更加庞大。孤核受体 和所有的NR 一样，NR4A 亚家族有着核受体的典型结构 是一类尚未发现配体和功能的核受体，虽然众多孤核受体的 域，即包括可变的氨基酸末端区（N 末端，A/B 区）、高度保守的 生理作用和调控靶基因的功能尚不清楚，但这些NR 在进化过 DNA 结合区（DNA-binding doman ，DBD ，C 区）和一个可变的 程中保持了高度的保守性，说明其在基因转录表达的过程中 连接D 区、C 末端的E/F 区，E/F 区包含配体结合区域（Ligand 起重要作用。NR4A（Nuclear receptor 4A ，NR4A）亚家族包括3 binding domain ，LBD ）。其中A /B 区包含不依赖配体激活的