果糖不耐受.docVIP

第十八章 果糖不耐受 病因与发病机制 诊断与鉴别诊断 临床表现 治疗 实验室检查与特殊检查 果糖不耐受（fructose intolerance）是一种遗传性疾病，是由于1-磷酸果糖醛缩酶B（aldolase B）基因突变而导致醛缩酶B缺乏（或活性减低），使1-磷酸果糖在肝、肾、肠中堆积，导致肝糖原分解和糖异生受抑而引发低血糖症。当病人摄入含果糖食品时而诱发，剔除食品中的果糖，则可避免。除急性低血糖外，慢性摄入果糖食品可引起肝、肾功能损害、肝肿大、黄疸、消化道症状和肾小管性酸中毒等。本病为先天性罕见疾病，故称为遗传性果糖不耐受（hereditary fructose intolerance, HFI）。本病的估计发病率约1/20 000[1]。 【病因与发病机制】 许多水果中含有果糖，果糖也是人们饮食调味品，特别是婴幼儿。蔗糖是人们常用的甜食的佐料，其中也含果糖。1,6-二磷酸果糖是葡萄糖无氧糖酵解的中间产物，也是糖元异生的必经途径。正常人摄入果糖后，在肝脏中经果糖激酶（又名酮己糖激酶）作用而磷酸化，产生1-磷酸果糖，再磷酸化成为1,6二磷酸果糖后，加入葡萄糖无氧糖酵解而被代谢。 醛缩酶有四种异构体，分别名之为醛缩酶A、B、C、D，由不同基因编码。醛缩酶B基因定位于9号（9q21.3-q22.2）染色体，共9个外显子，醛缩酶B由364个氨基酸残基组成[2]。在正常情况下，此酶催化1-磷酸果糖裂解为二羟丙酮磷酸和D-甘油醛。果糖不耐受患者醛缩酶基因发生突变，使醛缩酶B结构和活性发生改变，1-磷酸果糖在肝中堆积，导致肝中一些其他酶活性受抑，包括磷酸化酶、果糖1,6-二磷酸酶、肝醛缩酶和果糖激酶，结果使肝糖原分解和糖异生都发生障碍而导致低血糖症的发生。在发生低血糖症之前，先有血无机磷水平降低。磷酸盐减少和肝脏1-磷酸脱胺酶解抑，导致腺苷核苷酸降解增加和随后的血循环中尿酸增高。在肝脏核苷酸裂解中，肝中1-磷酸腺苷脱胺酶是速率限制步骤，其降解产物为肌苷5’-磷酸增加，这些生化改变使1-磷酸果糖醛缩酶B更加受抑。其他生化改变还有：血浆钾离子稍降低，乳酸、丙酮酸、甘油醇和游离脂肪酸增高，后者可能是由于溶脂激素分泌增多使脂肪组织中甘油三酯分解增加所致[1]。1-磷酸果糖还是磷酸甘露糖异聚合酶（manose isomerase）强有力的竞争物，后者是蛋白质糖基化第一步所需的酶，故HFI可使蛋白N-糖基化发生障碍[3]。 截至1995年，Tolan总结在北欧、其他地区和少数民族中已鉴定出醛缩酶B基因有21种突变，其中15种突变为单个碱基取代，共有9个醛缩酶B蛋白中氨基酸被其他氨基酸置换，4个密码子有无义突变，两个剪接缺陷，两个大的缺失和两个4个碱基缺失/一个碱基插入，最常见的突变发生在外显子5和9。1995年以后，文献中又发现一些新的突变。下面将文献中已报告的醛缩酶B的突变总结于表3-18-1[3~16]。 表3-18-1 醛缩酶B突变 点突变 醛 缩 酶 突 变 种 类 截短突变 剪接突变 缺失 复合性突变 Ala149Phe Ala149Pro Ala174Asp Asn334Lys Trp147Ary Ary303Try Ala337Val Cys256Phe Cys134Ary Leu256Pro 精氨酸30→终止（外显子2有C→T突变） 精氨酸59→终止（外显子3有C→T突变） 酪氨酸203→终止 半胱氨酸240→终止（第720位核苷酸有C→A突变） 内含子5’有G→C突变 内含子6，3’有G→A突变 外显子2缺失一个碱基A提前终止编码。 外显子6缺失6个核苷酸，导致亮氨酸182缬氨酸，183缺失引起邻近催化性残基赖氨酸146和谷氨酸正确方向被扰乱。 外显子8一个碱基对（L288 dettac） 外显子5有丙氨酸149苯丙氨酸突变外显子9有7个碱基缺失和1个碱基插入（缺失） 在上述突变中，Ala 149 Phe和Ala 174 Asp两种突变约占全世界所有醛缩酶B突变的70%，而突变基因的携带者可达1/70。患者大多为纯合子，或为复合性杂合子。不同的突变对醛缩酶B的影响不同，有的醛缩酶B基因突变使醛缩酶B仍留有部分活性[7]；有的突变则使醛缩酶B完全丧失功能（如半胱氨酸240停止编码）。突变还可使醛缩酶B的四聚体结构遭受破坏，而四聚体的完整对保持充分催化活性是非常重要的；突变也可使醛缩酶B对1-磷酸果糖的亲和性降低[16]。 【临床表现】 HFI为常染色体隐性遗传，发病具有家族倾向，近亲结婚者的子女，发病频率增高。 本病临床表现极不均一，临床表现的严重性与摄食情况、年龄、教育和吃的习惯有关。摄入含果糖、蔗糖和山梨醇食品即引起急性发病。因为新生儿多喂甜食（特别