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精品论文 参考文献 内质网应激与糖尿病 郑州大学第一附属医院 内分泌科 450052 摘要：越来越多研究表明内质网应激介导beta;细胞功能障碍参与了糖尿病的发生及发展过程。内质网应激（Endoplasmic reticulus stress ERS）信号通路参与维持胰岛beta;细胞内质网稳态，适度的ERS对有利于细胞内环境恢复，但过久或太强的ERS可引起内质网稳态失去平衡，进而导致胰岛beta;细胞死亡或自身免疫性反应，引起糖尿病。减少内质网应激可能会成为治疗糖尿病的一个靶点。本文就ERS与各型糖尿病之间关系作一综述。 一、ERS和UPR 1、ERS 内质网在细胞内有多种重要功能，是细胞内钙离子的贮存场所，也是蛋白质合成与翻译后修饰、正确折叠和装配的主要细胞器，对应激比较敏感。不论在生理或病理状态下，均可使内质网腔Ca2+消耗、蛋白质从内质网向高尔基体转运减少、蛋白质过度表达，导致错误折叠及UP在内质网腔蓄积，引起内质网功能紊乱，称为ERS[1]。根据诱发原因不同，将ERS分3种：①未折叠或错误折叠蛋白在内质网腔大量蓄积引发UPR；②正确折叠的蛋白质在内质网腔内大量积累，进而激活NF-kappa;B而引发的内质网负荷过度反应；③胆固醇缺少引起的固醇调节元件结合蛋白质通路调节的反应。无特殊说明，一般所说的ERS指促进内质网对腔中未折叠或错误折叠蛋白处理，使细胞内环境稳态的恢复和维持细胞存活有利，即未折叠蛋白反应（unfolded protein responss UPR）。但持久或过强的ERS就会使内质网功能受到损害，从而引起细胞代谢紊乱及凋亡[2]。 2、UPR ERS产生使细胞适应的保护反应即为UPR，UPR可缓解ERS，维持蛋白质稳态，已明确有四种UPR：①分子伴侣表达过多，减少UPR聚集；②减少翻译，防止未折叠蛋白继续聚集；③通过与内质网相关蛋白降解途径增加UPR清除；④功能损伤过于激烈时引起的细胞凋亡。 UPR是由内质网的一个分子伴侣GRP78与3个内质网应激的感受蛋白所调节的。三个感受蛋白分别为 ATF6、PERK和IRE-1。这三种跨膜蛋白也被称作内质网感受器[3-4]。无ERS时，这三种蛋白分别与分子伴侣GRP78/BIP 结合，处于失活状态。当ERS时，UPR在内质网内蓄积使GRP78/BIP与三种跨膜蛋白分离，结合UPR，解离后的蛋白被激活，并启动UPR，以减少未折叠或错误折叠蛋白在内质网腔蓄积，这是一个促进生存的过程[5]。 2.1 ATF6-ERSE信号通路 ATF6为存在内质网上的跨膜蛋白，在内质网内主要负责感应蛋白的折叠情况。由激活结构域和含bZIP的与DNA结合的区域组成[11]。ERS时，BIP/GRP78与ATF6的偶联即解除，ATF6可从内质网转到高尔基体，并被高尔基体内S1P与S2P蛋白酶分别依次切割，释放出含有N端的激活结构域，产生有活性的ATF6，激活后的ATF6作为转录因子进入细胞核，诱导含有ERS反应元件CCAAT（N）9CCACG的基因启动子开始转录。一些重要分子伴侣，如 BIP、XBP1都认为ATF6下游靶基因。最近研究表明，ATF6活化后可抑制转录因子cAMP的反应元件结合蛋白的活性，降低肝糖异生关键酶PEPCK与G6Pase的表达[6]。 2.2 PERK-eIF2alpha;信号通路 PERK是eIF2alpha;蛋白激酶家族中的一员。ERS时，与BIP/GRP78解除关联的PERK蛋白可形成同源二聚体，和真核生物起始因子2的alpha;亚单位结合并使eIF2alpha;上的N端第51位丝氨酸磷酸化，磷酸化后的eIF2a能抑制翻译起始复合物中GDP和GTP的数量，抑制蛋白的翻译与合成，降低新生蛋向内质网内流，防止UP的增加。ATF4属于CCAAT 增强子结合蛋白的转录因子，进入细胞核后可作用下游因子。通过加强氨基酸代谢、氧化还原反应和缓解细胞应激反应使细胞存活。持久ERS也会激活CCAAT增强子结合蛋白和细胞生长抑制、DNA损伤诱导基因等蛋白的表达，使细胞进入ERS诱导的凋亡程序[7-8]。 2.3 IRE1-XBP1s 信号通路 IRE1是Ⅰ型内质网跨膜蛋白。IRE1的N端是位于内质网腔可以感应未折叠蛋白，通过自身二聚化而感受ESR。在哺乳动物和人类细胞中，IREI基因有两种类型，IREla在不同组织和细胞中普遍表达，IRElbeta;表达比较局限，主要存在胃肠道上皮细胞。XBP1单独或与ATF6一起可以激活下游一系列UP基因的转录。虽然XBPl是现在唯一已知的IREI内切酶底物，但也有研究报道IREI的内