治疗用单克隆抗体的临床药代动力学.pdfVIP

治疗用单克隆抗体的临床药代动力学 林碧蓉1李晶1,2郭亚军1,2 1抗体药物国家工程研究中心 2第二军医大学肿瘤研究所 [摘要]单克隆抗体药物治疗已经有20多年历史，其特点就是高特异性但毒性低。它们的药代动力学特 点与传统的非抗体类化学药物有显著的不同，在临床中有重要的应用。单抗类药物通常是静脉注射，皮下 注射，或肌肉注射给药的。因其分子量巨大，亲水性强和易被胃肠道降解，单抗类药物不适于口服给药。 同样因为分子量巨大，单抗向各组织分布的速度通常较缓慢，且分布容积较小。单抗在一些组织中优先被 降解氨基酸或多肽，如血液中的吞噬细胞或表达靶抗原的细胞。单抗和内源性免疫球蛋白可以通过与保护 性的FcRn受体结合而免于被降解，从而使消除半衰期大大延长 （可达到4周）。单抗的体内动力学呈现 线性和非线性的特征，决定因素在于靶抗原介导的代谢和消除。影响单抗清除过程的因素包括，靶抗原水 平，抗体药物受到的免疫反应和患者人口学特征。总之，肠道外给药，组织分布容积小和半衰期长，构成 了单抗药物最显著的临床药代动力学特征。 [关键词]治疗用单克隆抗体；药代动力学 疗年龄相关湿性黄斑变性，临床采用玻璃体内注射给药。Cat呦a)【omb单抗治疗恶性腹水，临床采用腹腔 注射给药。吸入给药目前正处于研究之中，有望成为抗体药物靶向给药新途径，特别是用于肺癌的治疗。 3分布 由于分子量巨大，单抗药物从血液向外周组织扩散分布的能力非常有限。药物的外渗作用主要包括血 流中的药物对流传送，和内皮细胞的内吞和胞饮。 治疗用单抗可与靶抗原高亲和力的结合；因此，抗体和抗原的相互作用将影响药物的分布。尽管抗体 按照预定设计可与靶组织高亲和力的结合，表观分布容积应该很大，但是实际上未能观察的到。巨大的分 子量和强亲水性妨碍了抗体分子分布到其他组织中，从而分布容积实际上较小，与血浆容积基本相同。分 布容积实小的另一个原因是组织分布速度和靶抗原介导的消除速度缓慢。单抗群体药代动力学分析表明药 物房室间清除速率较小(Q=2040删恤)，意味着外周组织的分布速度缓慢。 若抗体靶向的抗原位于组织中，单抗从体循环向组织分布的速度慢，分布容积低，将阻碍临床疗效的 发挥。现有人提出“结合部位屏障”的假说，认为由于肿瘤组织外围存在高浓度的抗原，阻止了抗体向肿瘤 中心分布。因为这些因素的存在，肿瘤组织抗体的分布是非常的不均一的。由于肿瘤渗透量少，且不均一， 抗体给药须分次进行，而不是一次性给予：肿瘤减小可以大大改善和改变血流速度，减少细胞问液压力， 从而后续标记抗体将到达肿瘤组织内部中。 4代谢和消除 由于分子量巨大，抗体原型不能被排泄到尿液中，而是被代谢成多肽和氨基酸，由机体重新利用合成 蛋白质，或者通过尿液排泄到体外。内源性IgG的代谢可以在各类组织和血浆中进行。采用以生理为基础 的药代动力学模型，各类器官对内源性IgG消除的贡献测定结果分别为皮肤33％，肌肉24％，肝脏16％和 肠12％。关于抗体药物的消除途径的文献报道不多，主要包括以下几种途径：肝脏和网状内皮系统(RES) 的蛋白质降解，靶抗原介导的清除和非特异性细胞内吞作用。下面我们将分别讨论。 RES(免疫系统的吞噬细胞和单核细胞)对抗体的消除有一定的影响，与内源性IgG重要消除机制相 似。当抗体的Fc片段与细胞上的F吖受体结合发生内化，大部分抗体将被溶酶体水解。由于治疗用抗体 药物只占内源性抗体的一小部分，此消除途径不可能轻易被抗体药物所饱和。这条非特异性消除途径目前 还未被人们所熟知，不同抗体可能有所不同。据报道，虽然F钾受体的多态性对消除结果有影响，但是这 药代动力学没有作用。 第-二条消除途径是靶细胞介导的抗体清除。抗体Fv域与细胞E靶抗原结合发生内化，再由溶酶体进 行胞内降解(靶抗原介导的消除)。这条途径在抗体药物消除方面与RES细胞降解相比重要得多。由于靶 抗原浓度一定，这条消除途径具有饱和性，已有文献报道一些抗体表现出了非线性消除特征。这条消除途 径又称为“抗原沉没”。 要清除途径。 抗体可以被非特异内吞或胞饮带进细胞内。但是细胞内存在这样一个途径可以保护抗体不被快速代谢 新生儿体内的生物学功能：它有助于产后头几周IgG抗体从母乳中吸收。这些受体通过非特异性Fc片段 结合可以保护胎儿体循环中的免疫球蛋白免于降解。基因敲除小鼠由于无法表达足够量的FcRn，体内IgG