P38MAPK与甲状腺癌.docVIP

精品论文 参考文献 P38MAPK与甲状腺癌 路荣 周立奉 （宁夏银川市解放军第五医院病理科　宁夏银川　750004） MAPK(mitogen activated protein kinas丝裂原活化蛋白激酶)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它存在于大多数细胞内，是真核细胞转导细胞外信号到细胞内，引起细胞内反应的一类重要信号系统，参与细胞的生长、发育、分化、凋亡和细胞的恶性转化等一系列生理病理过程[1]。在哺乳动物中，已发现有4条MAPK通路，即细胞外信号调节激酶(ex-tracellular signal-regulated protein kinase,ERK)，c-Jun氨基末端激酶或应激激活蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase,JNK/SAPK)，ERK5/BMK1(big MAPkinase 1)和p38MAPK通路。1993年，Han等[2]首先在脂多糖刺激小鼠巨噬细胞后分离出一种相对分子质量为38的能迅速发生酪氨酸磷酸化的蛋白激酶——P38MAPK，并从肝细胞cDNA文库中筛选到了编码P38MAPK基因的克隆。近年来的研究表明，该通路在调节肿瘤发病、耐药、转移中起重要作用。因此研究此通路可为临床治疗肿瘤提供新思路。 一、P38MAPK的一般特性　 迄今为止，已发现了4个P38家族的亚型，即p38alpha;、p38beta;、p38gamma;和p38delta;。它们之间有许多相似之处，如氨基酸序列非常相近，同源性60%～70%，都包含有“T-G-Y”双位点磷酸化基序(motif)，都能被致炎因子和环境应激激活，具有共同的MAPK激酶—MKK6等。当然，它们也存在一些差异，如p38alpha;和p38beta;几乎在所有的组织中均有表达，而p38gamma;主要存在于肌肉组织，p38delta;主要存在于肾和肺组织。它们可能被不同的细胞内机制调节，具有不同的特性，并作用于下游不同的生理位点。 二、P38MAPK的作用底物　 P38MAPK被磷酸化激活后移位或转移到其它部位，作用于细胞内相应位点，发挥生理调节功能。p38MAPK的作用底物包括转录因子ATF1/2/6、CHOP10、MEF2C、MAPKAPK2和3、MNK1和2等。作用底物可直接或间接影响多种转录因子的活性，特异性调节TNF、c-myc和Fas/FasL等多种基因的转录和表达,调控细胞的分化、凋亡及多种细胞反应。 三、P38MAPK激活引起的多种病理生理反应　 (一)P38MAPK与炎症: 研究结果提示P38MAPK信号通路和炎症反应有密切关系。已证实P38MAPK信号通路涉及类风湿性关节炎、早老性痴呆及炎性肠病等多种疾病的发病机制[3]。P38MAPK信号通路的激活在炎症因子(TNF-alpha;、IL-1beta;、IL-6)的产生中也起着必不可少的作用。另外，P38MAPK在某些免疫细胞(如GM-CSF、EPO、CSF和CD40等)的增殖和分化过程中发挥了调控作用[4]。 (二)P38MAPK与肿瘤： 1.P38MAPK与肿瘤的研究现状 肿瘤是正常细胞分化异常、增殖过度及细胞凋亡受阻的结果。P38MAPK信号传导通路异常在这些过程中起重要作用。最初的研究表明，P38MAPK在乳腺癌中表达增加[5]，并且这种过度表达可能与乳腺癌的发生、转移有关系，近期有研究表明，乳腺癌细胞的耐药与P38MAPK的活化有关[6]；张剑等[7]研究表明，P38MAPK在食管鳞癌组织中高表达率明显高于癌旁组织且与淋巴结转移相关；也有实验证实，P38在结肠癌中也出现过表达，并与细胞周期调节因子有关，从而参与大肠癌的发生、发展[8]；马伟立等[9]发现在前列腺癌中P38表达增加且出现核转位，推测P38与前列腺癌的发生、发展相关； 2.P38参与肿瘤发生、发展及转移 2.1 P38MAPK与细胞凋亡 现有的研究表明，P38MAPK同时存在着抵抗凋亡和增强细胞存活几率的可能，尤其在有炎症反应的情况下，P38MAPK更倾向于抵抗凋亡，提示P38MAPK通路在转导信号中可能存在一个动态的平衡，有反馈途径影响其产生不同效应，也可能与组织特异性有关[10]。 2.2 P38MAPK与细胞生长： P38MAPK在啤酒酵母菌以及哺乳动物细胞生长周期中都发挥了作用[11]，P38MAPK在啤酒酵母菌中的过度表达明显减慢了细胞的增殖，但用P38