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生物等效性现场核查要点及常见问题介绍 生物等效性现场核查要点及常见问题介绍 刘鹤田晓娟李慧芬周宏于磊佟利家 生物等效性(Bioequivalence,BE)是 指药学等效制剂或可替换药物在相同试验 条件下,给予相同的剂量,其活性成分吸 收速度和程度的差异无统计学意义.《药 品注册管理办法》将生物等效性试验归于 临床试验,指用生物利用度研究的方法, 以药代动力学参数为指标,比较同一种药 物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的 实验条件下,其活性成分吸收程度和速度 无统计学差异的人体试验.生物等效性研 究对于保证受试药品与参比药品具有相同 的有效性和安全性极其重要,在新药开发 和新药评价中有着不可替代的作用. 国家食品药品监督管理局于2008年6 月发布实施了《药品注册现场核查管理规 定》(以下简称《规定》).《规定》中要 求省级药品监管部门应当对所受理药品注 册申请的临床研究情况实施现场核查,旨 在对临床研究情况进行实地确证,对原始 记录进行审查,确认申报资料的真实性, 准确性和完整性.生物等效性研究是临床 研究中的重要部分,是安全用药的必要保 证,因此,生物等效性研究的现场考核亦 是现场核查工作的重要组成部分.本文依 据《规定》的要求,结合笔者多次现场核 查的工作体会,重点对临床试验条件和临 床试验记录两方面核查要点和常见问题进 行介绍 临床试验条件 完善的临床试验条件是成功完成生 物等效性试验的基础.《规定》对此方面 的要求为:临床试验单位及相关专业是否 具备承担药物临床试验的资格,是否具有 《药物临床试验批件》及伦理委员会批 件;临床试验管理制度的制定与执行情况 是否一致;试验人员是否从事过该项研究 工作,其承担的相应工作,研究时间是否 与原始记录和申报资料的记载一致;临床 试验设备,仪器是否与试验项目相适应, 其设备型号,性能,使用记录等是否与申 报资料一致. 笔者在现场核查中发现不符合《规 定》上述要求的常见问题主要有:有的临 床试验机构的资格证书已经过期,在进行 再认证之前仍继续开展临床试验;有的临 床试验在《药物临床试验批件》下发之前 就已经开始;一个试验人员同时承担多项 临床试验,从时间上不能保证有精力对每 个项目进行相应的研究;仪器使用记录存 在后补现象. 临床试验记录 临床试验记录是进行临床试验的重 要记录,通过此记录可以全面详细地了解 整个临床试验的过程,生物等效性的临床 试验记录同样也是现场核查的重要内容. 《规定》关于临床试验记录进行核查的具 体要点如下: 知情同意书的签署.知情同意书是否 由受试者或其法定代理人签署.必要时对 受试者进行电话核实,以了解其是否在试 验期间参加过该项临床试验,是否知情等 情况. 临床试验用药物的接收和使用.试验 用药品的批号是否与质量检验报告,临床 试验总结报告,申请资料对应一致;试验 用药品的接收,使用和回收是否有原始记 录,发放者是否均有签名.药物的接受数 量,使用数量及剩余数量之间的关系是否 对应一致;试验用药品的用法用量及使用 总量是否与受试者用药原始记录,临床试 验报告对应一致. 临床试验数据的溯源.病例报告表 (CRF)与原始资料以及申报资料是否对 应一致;原始资料中的临床检查数据是否 能够溯源,必要时对临床检验部门进行核 查,以核实临床检查数据的真实性;临 床试验过程中是否对发生严重不良事件 (SAE),合并用药情况进行记录,是否 与临床总结报告一致;申报资料临床试验 总结报告中完成临床试验的病例数与实际 临床试验病例数是否对应一致. 药代动力学与生物等效性试验中原始 图谱的溯源.纸质图谱是否包含完整的信 息,并与数据库中电子图谱一致;原始图 谱及数据是否与临床试验总结报告对应一 致;进样时间(或采集时间)是否与试验 时间,仪器使用时间对应一致;图谱记录 的测试样品编号是否与相应受试者血标本 编号的记录对应一致. 统计报告与临床实验总结报告一致. 生物等效性试验与其他临床试验相比存在 其特殊性,其试验周期较短,试验期间受 试者都被规定入住试验场所内,所以给药 和服药方面一般没有严重问题,但其他方 面也依然存在违规现象.除肿瘤药等特殊 用药外,其余的大部分生物等效性试验的 受试者往往为正常人,没有其他治疗的过 程,试验人员因此往往忽略CRF表和原始 病历的建立,直接将CRF表和原始病历建 为同一份表格,甚至有的研究单位没有建 立患者病历. 另外一个生物等效性的常见问题是, 有的等效性药物是双周期给药,一般情况 下前一周期的受试者在进行完前一轮试 验后,间隔一段(洗脱期),就可以进行 下一轮试验.而有的研究单位仍在洗脱期 就对此受试者直接开始下一周期的试验. 第三,由于生物等效性试验须所有受试者 同时开始试验,凶此有的研究单位经常将 两批筛查的受试者合并在一起进行