碱基切除修复及其靶向治疗策略 - 国际肿瘤学杂志.pdfVIP

８·５６ · 国际肿瘤学杂志２０１７年１１月第４４卷第１１期　ＪＩｎｔＯｎｃｏｌ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０１７，Ｖｏｌ４４，Ｎｏ１１ ·综述· 碱基切除修复及其靶向治疗策略 张天棋　王红兵 　　【摘要】　碱基切除修复（ＢＥＲ）是ＤＮＡ氧化损伤修复的重要通路，该通路的突变造成基因不稳定而 增加癌症风险。大量研究已证明，ＢＥＲ通路的关键蛋白，如ＤＮＡ糖基化酶、脱嘌呤／嘧啶核酸内切酶１、 ＤＮＡ聚合酶等，在多种肿瘤中异常表达。此外这些蛋白的单核苷酸多态性影响肿瘤细胞的修复活性， 有望成为肿瘤诊断、治疗及预后评估的重要指标。 　　【关键词】　基因修复；多态性；基因组不稳定性；碱基切除修复   Ｂａｓｅｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ＺｈａｎｇＴｉａｎｑｉ，ＷａｎｇＨｏｎｇｂｉｎｇ． ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌ， ＸｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｕｚｈｏｕ２２１０００，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷａｎｇＨｏｎｇｂｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：５９４４６６１６０＠ｑｑ．ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｂａｓｅｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒ（ＢＥＲ）ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｐａｔｈｗａｙｆｏｒＤＮＡｏｘｉｄａｔｉｖｅｄａｍａｇｅｒｅｐａｉｒ，ａｎｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｉｓｐａｔｈｗａｙｃａｕｓｅｇｅｎｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｃａｎｃｅｒｒｉｓｋ．Ａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎ ｔｈａｔａｂｎｏｒｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｋｅｙｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｈｅＢＥＲｐａｔｈｗａｙｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｔｕｍｏｒｓ，ｓｕｃｈａｓＤＮＡｇｌｙｃｏｓｙｌａｓｅ， ａｐｕｒｉｎｉｃ／ａｐｙｒｉｍｉｄｉｎｉｃｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ１，ＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅａｎｄｓｏｏｎ．Ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆｔｈｅｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓａｆｆｅｃｔｔｈｅｒｅｐａｉｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ，ａｎｄａｒｅｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｄｉｃａｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｇｎｏｓｉｓ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　ＤＮＡｒｅｐａｉｒ；Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；Ｇｅｎｏｍｉｃｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ；Ｂａｓｅｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒ 　　传统的癌症治疗策略大多利用化学药物或放射 识别并切除受损碱基，产生无碱基位点，随后脱嘌呤／ 线诱导ＤＮＡ的各种氧化损伤从而杀死癌细胞，其功 嘧啶核酸内切酶１（ａｐｕｒｉｎｉｃ／ａｐｙｒｉｍｉｄｉｎｉｃｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ 效和剂量受癌细胞内特异性ＤＮＡ修复活性的影响。 １，ＡＰＥ１）切割ＤＮＡ主链，产生具有３′羟基和５′脱 这些传统疗法缺乏特异性，易给患病机体正常细胞带 氧磷酸末端的单链断裂（ｓｉｎｇｌｅｓｔａｎｄｂｒｅａｋ，ＳＳＢ）中间 来损害，重要的是，由于癌细胞的基因不稳定性，治疗 体。此时，ＢＥＲ主要通过短补丁修复，ＤＮＡ聚合酶 （ＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ＤＮＡｐｏｌ） 将未损伤链作为模板， 中易形成耐药性，使传统治疗的抗癌效果欠佳。碱基 β 切除修复（ｂａｓｅｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒ，ＢＥＲ）是防止各种形式 插入缺失的核苷酸填充间隙，最后由 Ｘ线互补交叉 氧化、烷基化和自发性 ＤＮＡ损伤的主要保护系统。 基因（Ｘｒａｙｒｅｐａｉｒｃｒｏｓｓｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙｇｅｎｅ１， ＸＲＣＣ１）与ＤＮＡ连接酶 共同连接切口。在ＢＥＲ长 研究表明癌细胞比正常细胞具有更高的氧化应激状 Ⅲ