中枢性降压药莫索尼定的合成工艺.docVIP

第 11 卷 　 1 期 第 中 国 药 物 化 学 杂 志 Vol111 　 11 　 45 No p.2001 年 2 月 　 39 期 总 Chinese Journal of Medicinal Chemistry Feb12001 Sum 39文章编号 :100520108 2001 0120045202 中枢性降压药莫索尼定的合成工艺 武引文1 梅和珊1 张忠敏1 吕新英2 颜廷仁1 11 河北医科大学药学院 河北 石家庄 050017 21 河北省灵寿县中学 河北 灵寿 050500 要 摘 　 : 以乙脒盐酸盐为原料 经环合硝化 、 还原 、 氯化 、 醇解成盐合成了中枢性降压药 加成脱水 、 莫索尼定 总产率为 2418 。在氯化反应中 以三氯氧磷为氯化剂 产率为 9218 。在还原反应 中 以铁粉为还原剂 完成反应后进行水蒸气蒸馏 产率为 8717 。 关键词 : 莫索尼定 合成 硝化 还原 中图分类号 : R91415 　　　 文献标识码 :A　　莫索尼定 moxonidine 的化学名称为 42氯262 道 以 22甲基24 62二氯252氨基嘧啶为中间体 与甲氧基222甲基252 4 52二氢21 H2咪唑222基 氨基 乙酰环脲加成脱水 再经醇解成盐即得 。参考有嘧啶 由德国 Beiersdorf 公司于 20 世纪 80 年代初 关文献 以乙脒盐酸盐为原料 首先合成氨基嘧开发 90 年代初上市的第二代中枢性降压药 。其 3 收率为 56 文献 啶 四步收率达 64 文献〔 〕特点是作用持久 选择性强 副作用小 安全性高 。 4 收率为 32 。然后与乙酰环脲加成脱水 收 〔〕与第一代中枢性降压药可乐定比 无血压反跳和 率达 5515 文献〔 〕 2 报道收率为 52 。醇解成心动过缓等不良反应 。与钙拮抗剂硝苯地平相 盐 收率达 74 文献〔 〕 2 报道为 80 总收率为比 降压效果相似 且剂量小〔1〕。专利文献〔2〕报 2418 。合成路线如图 1 所示 。 Fig11 　The route of synthesis　　 成环反应结束时 文献〔 〕4 是将混合物倒入水 6 报 献〔 〕 道 的 方 法 进 行 后 处 理 产 率 提 高 了中 本实验改为蒸馏回收乙醇后再处理 以混酸代 315 。醇解成盐反应 本实验改为减压浓缩后加替发烟硝酸 氯代反应 采用 N N 2二甲苯胺 参 四氢呋喃回流 冷后得晶体 然后重结晶 操作方照 4 62二氯252硝基嘧啶的制备方法〔5〕待反应完 便 并减少了污染 。成后 蒸除过量的三氯氧磷 将残余物倒入一定量的水中 冷后析出产物 4 收率达 9218 其红外 1　实验部分光谱与预期结构一致 。原文献以临时制备的氢氧 111 　 2甲基24 62二羟基嘧啶 2 的制备 2化亚 铁 作 还 原 剂 处 理 过 程 相 当 复 杂 产 率 为 在无水乙醇 150 mL 中 加入金属钠 715 g 68 文献〔 〕 3 报道采用铁粉作还原剂 乙醇作溶 0133 mol 全溶后 依次加入乙脒盐酸盐 1017 g 剂 反应完成后过滤 滤液加碱再过滤并浓缩 使 0111 mol 丙二酸二乙酯 17 mL 新蒸过的 0111处理过程大为简化 产率达 80 。改为用水而不 mol 在搅拌下回流 3 h 。蒸去溶剂后加水溶解 用醇 完成反应后进行水蒸气蒸馏 使操作处理过 用盐酸调成酸性 析出沉淀 抽滤 水洗 醇洗 干程更为简单 收率达 8717 。所得产品经红外光 燥 得 化 合 物 2 1218 g mp 339 ℃分 解 产 率 :谱测定 符合其结构特征 。加成脱水反应 参考文 8917 文献〔 〕 300 ℃收率为 86 文献〔 〕 3 mp 4 收 收稿日期 :2000208228 46 中国药物化学杂志 11 卷率为 70 。其紫外光谱与文献一致 。 反应 48 h 。减压除去三氯氧磷 加入冰水 50 mL 112 　 2甲基24 62二羟基252硝基嘧啶 3 的制备 2 用固体碳酸钠调至碱性 迅速过滤 得粗品 114 g 取浓硝酸 211 mL 浓硫酸 319 mL 冰醋酸 mp 244 ℃ 分解 用乙酸乙酯2甲醇 v ∶ 1 ∶ 重 v 1516 mL 冰盐浴冷却 在搅拌下将 2 3 g 01024 mol 结晶得精品 019 g mp 251 ℃分解 产率 : 5515 分次投入 保持反应温度 15～20 ℃。加完后 室温 文献〔 〕 257 ℃52 。 2 mp搅拌 30 min 将反应混合物倒入