溶瘤腺病毒靶向癌症治疗的临床研究进展-生物通.pdfVIP

中国生物工程杂志　ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１３，３３（１２）：１０５１１３ 檪檪檪檪檪檪檪檪殏 檪 殏 檪 综　　述檪 殏 檪 殏檪檪檪檪檪檪檪檪 溶瘤腺病毒靶向癌症治疗的临床研究进展 周　立　何婉婉　朱桢楠　杨远勤　赵红芳　马步云　王毅刚 （浙江理工大学生命科学学院新元医学与生物技术研究所　杭州　３１００１８） 摘要　自上世纪５０年代，腺病毒的发现并成功分离后，生物学家对溶瘤腺病毒进行了广泛的研 究。与其他病毒相比，溶瘤腺病毒能够特异性地感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中完成感染复制周 期，从而特异性地杀伤和裂解肿瘤细胞但不损伤其他正常细胞和组织，因此成为目前最具研究前 景的抗肿瘤药物之一。然而，在临床基因治疗过程中，腺病毒载体存在缺乏组织或细胞特异性， 靶向细胞的基因转染效率较低以及缺乏一定的安全性等问题。因此，提高重组腺病毒的靶向性 对于癌症基因治疗成功与否极为关键。据相关研究表明，目前溶瘤腺病毒作为癌症基因治疗载 体已经进入相关临床试验阶段，并涉及多种癌症，而且也显示了很好的临床应用前景。对溶瘤腺 病毒的种类、癌症靶向策略及临床研究等进行了综述。 关键词　溶瘤腺病毒　靶向策略　临床研究 中图分类号　Ｑ８１９ 　　肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，目前，临床治疗 １　溶瘤腺病毒的种类 的主要手段包括手术切除、放化疗等，但这些治疗方法 会给人体正常细胞带来严重的损伤。因此，开发一种 　　溶瘤腺病毒可以选择性地在肿瘤细胞中进行感染 安全、有效的方法进行肿瘤治疗逐渐成为人们所关注 和复制，最终裂解肿瘤细胞并释放，以感染更多的肿瘤 的问题。而早在上世纪５０年代科学界曾有人提出病 细胞而不伤及其他正常细胞、组织，是一种具有抗肿瘤 毒治疗肿瘤的设想，即利用各种病毒的细胞毒性杀死 药物的靶向性载体作用的病毒。目前，有关溶瘤腺病 肿瘤细胞。１９５６年美国国立癌症研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ 毒的具体构建方法每个实验都有自己的特点，没有统 ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＮＣＩ）采用不同血清型的野生型病毒治 ［３］ 一的方法可循 。而基于ＡｄＥａｓｙ系统的构建方法是 ［１２］ 疗子宫颈癌，半数病人呈现肿瘤抑制且没有毒性 。 目前比较常见的。其主要过程：（１）构建新质粒，利用 于是，人们便发现了更多病毒具有天然的溶瘤特性。 ＡｄＥａｓｙ系统中的骨架质粒和穿梭质粒在大肠杆菌细胞 随着对腺病毒分子结构、功能以及感染机制的进一步 ＢＪ５１８３重组后，共转染 ＨＥＫ２９３细胞形成溶瘤腺病毒 深入了解，２００１年，刘新垣院士提出的癌症靶向病毒 载体；（２）体外研究病毒的复制和杀伤效应；（３）建立动 治疗策略成为了最有前景和最活跃的领域之一，即通 物模型，体内研究病毒的抗肿瘤效应。随着生物技术 过基因工程手段将腺病毒改造成具有肿瘤靶向性的溶 的快速发展，目前推出的溶瘤腺病毒种类主要有３类。 瘤腺病毒。目前已广泛地用于临床试验研究。 　　（１）第一类溶瘤腺病毒，是去除了腺病毒 Ｅ１Ｂ ５５ｋＤａ基因。该类溶瘤腺病毒主要包括 ＯＮＹＸ０１５和 Ｈ１０１两种，然而通过此方法构建的腺病毒具有一定局 收稿日期：２０１３１０１７　　修回日期：２０１３１１０４ 限性，主要在于这种腺病毒只针对 ｐ５３缺陷型肿瘤细  国 家 自然 科 学 基 金 、国 家 “８６３”计 划