内皮素-一氧化氮系统在肾缺血中的作用.docVIP

精品论文 参考文献 内皮素-一氧化氮系统在肾缺血中的作用 王颖(河北省保定市南市区杨庄乡卫生院保定071000） 【摘要】近年来急性肾衰竭发病机制和防治策略研究取得了很大进展，特别是急性肾损伤概念的提出和持续性肾脏替代治疗等血液净化技术的发展，给急性肾衰竭的防治带来了理念的变革；更加注重早期诊断、早期预防和早期治疗。 【关键词】内皮素；氨基酸；肾缺血 【中图分类号】R587【文献标识码】C【文章编号】1008-6455（2010）09-0189-01 1什么是内皮素 内皮素(endothelins，ET)是一种内源性血管活性肽类物质，由21个氨基酸组成，具有强烈的缩血管作用。肾对ET十分敏感，是ET的重要靶器官。实验证明，肾小球、直小血管和肾小球的系膜细胞具有对135ET-1高亲和力的结合位点。肾小球毛细血管内皮细胞可释放ET。ET静注或直接注入动物肾动脉可引起剂量依赖的肾血管收缩，其收缩作用比血管紧张素Ⅱ强30倍，较去甲肾上腺素强500倍。其机制可能是ET通过直接激活血管平滑肌细胞电压依赖性Ca2+通道而发挥作用。ET还可引起肾血流量减少、肾小球滤过率降低，尿量和尿钠、钾排出都减少，由此导致水、钠潴留。但是这些作用可能也与ET能促进血管紧张素和醛固酮的分泌有关。 2内皮素-一氧化氮系统在肾缺血中的作用 内皮素（ET）主要由血管内皮细胞合成和释放，包括ET-1、 ET-2、ET-3，其中ET-1作用最强，ET是迄今为止体内发现最强的缩血管物质。肾脏的内皮素由肾小球内皮细胞、系膜细胞和上皮细胞以及髓质集合管细胞产生。内皮素可以循环激素、自分泌和旁分泌等方式起作用，至少有两种亚型的内皮素特异性受体，即ET-A受体和ET-B受体，内皮素在肾脏的不同功能可能由不同亚型受体介导，阻断ET-A、ET-B两种受体比阻断单一A受体更能有效地解除ET的作用。 ET生物作用广泛，可导致血管强烈收缩，降低肾血流量，激活RAS等。在肾脏、ET可强烈收缩肾血管，导致肾血流量减少。微穿刺研究表明，ET-1可使肾小球入球小动脉和出球小动脉均产生收缩。无论是动物还是人体，包括肾内局部缺血，内毒素休克和环孢素A（CsA）肾毒性在内的多种因素所致的ARF病理过程中，均可以观察到血浆ET和（或）肾内ET分泌水平显著升高，而且部分同时伴有受体表达上调。内皮细胞损伤导致的ET生成增多可持续到引起损伤的因素去除以后。Ruschitzta等发现缺血性ARF大鼠血浆ET-1的半衰期明显延长，但肾组织对ET-1的摄取减少，同时血管对ET-1的反应性增强，这可能是ET-1水平的异常升高诱导内皮细胞功能障碍，增强血管收缩所致。 有观点认为，ET可能在肾脏局部所起作用更重要一些，例如实验发现肾缺血、缺氧只引起肾组织中的ET含量升高，而循环血液中ET可能并不升高，实验证明肾内局部缺血所致的肾血管收缩及肾组织损伤仅依赖于肾内源性内皮素，因此，ET的分泌增高使肾内血管收缩而致肾血流减少、GFR急剧降低。ET除了直接的缩血管作用外，还能激活PAS而加重肾血管收缩。相反，无论是采用ET受体拮抗剂还是抗内皮素抗体阻断内皮素受体的作用，均可使包括缺血及肾中毒在内的多种ARF模型肾血流量增多和GFR改善。以上资料证明，肾内源性ET的过度产生的缺血和中毒所致牟ARF病理过程中起重要的作用。基于对ET-1生物合成和受体特性的了解，人们尝试在多个位点对ET-1的作用进行阻断以改善缺血性肾衰竭的过程，并取得了初步结果。如利用ET转换酶掏剂可改善肾功能。应用蛋白酶，经蛋白酶依赖性的蛋白水解途径减少ET-1的合成，可减轻肾脏的损伤程度。 NO作为内皮源性舒张因子（endothelium derived relaxation factor,EDRF）在肾脏具有调节肾小球毛细血管压和管-球反馈、控制肾乳头部血流量、调节肾素和内皮素分泌、影响水钠排泌、决定盐加压效应的等敏感性等作用。NO是拮抗ET的扩血管物质，由NO合成酶（NOS）催化而产生，NOS可分为两大类，一类是结构型NOS（nNOS），包括内皮型NOS（nNOS）和神经元型NOS（nNOS）；另一类为诱导型NOS（nNOS）。研究表明， nNOS生成的NO有助于维持肾血流量和GFR的恒定，肾缺血/肾中毒导致血管内皮细胞损伤，内皮细胞操作导致ET释放增加，eNOS催化产生的NO减少，加重了缩血管/舒血管物质失衡，从而引起肾血管收缩和血液重新分布。eNOS敲除的鼠较正常鼠其肾脏更易在内毒不诱导的损伤中受损。给缺血再灌注ARF大鼠口服NOS辅因子四氢蝶呤，有助于eNOS活性的恢复。但iNOS激活而过量产生的NO及其毒性代谢产物却可引起严重的组织损伤，NO在调节肾血流