上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程2012级相互作用分析2.ppt

药物相互作用分析 药理　祁红 应 用 药物相互作用的动力学分析： 复方新药的组方筛选和优化 临床联合用药方案的设计与评价 中药方剂配伍规律的定量研究 分 类 固定联用比例： Loewe 等效线法 周－特氏联合指数法（ Chou－Talalay combination index analysis） 多比例多剂量： 复杂性（低剂量协同、高剂量拮抗；此比例协同、彼比例拮抗） 周－特氏联合指数法 中效原理（Median effect principle） 中效方程式： 　fa/ f u= (D/ Dm) m , 　fa 为药物效应, f u = 1 －fa , 　D :药物剂量,Dm :中效剂量。 中效方程式 fa/ f u= (D/ Dm) m log(fa/ f u) = mlogD -mlogDm , y = log (fa/ f u) ,　x =logD ； a = - mlogDm ,　b = m 周－特氏联合指数法 绘出两种药物单独应用和联合应用的剂量效应曲线 求出两药单用及合用中效剂量 求出不同效应时所需剂量 求联合指数(combination index ,CI) 周－特氏联合指数法 CI = D1 / Dx1 + D2 / Dx2 +α·(D1 ·D2 ) / (Dx1 ·Dx2 ) D1 、D2 ：合用时产生X 效应各自所需剂量； 　公式中：（Dx）１,２：合用时产生X 效应所需剂量 Dx1 、Dx2 ：单用产生X效应时各自剂量； P,Q为剂量比 周－特氏联合指数法 α＝0：两种作用独立（相互排斥）药物； α＝1：两种作用非独立(非排斥性药物）；（中效作图:相互平行α为0 ,反之为1） CI 1，协同; CI = 1，相加; CI 1，拮抗; 中效原理在体外抗癌药物定量分析中的应用 抗肿瘤药物的联合应用,耐药性 体外药敏实验：MTT 不同剂量，不同配比，不同次序先后 5 - 氟脲嘧啶及丝裂霉素C 对人胃癌细胞株SGC - 7901 及BGC - 823的相互作用体外观察中国病理生理杂志2002 ,18(3) : 259 - 261  求D1 、D2； Dx1, Dx2 5 - FU + MMC 在SGC - 7901的 Dm :103.36μM 　D1(5 – FU) ＝768. 8/( 768. 8 + 2. 991 )×103.36 　 =102.95 μM ; D2(MMC) =0.1413μM (103.36 – 102.95) ; Dx1, Dx2由log(fa/ f u) = mlogD -mlogDm 算出 CI = D1 / Dx1 + D2 / Dx2 +α·(D1 ·D2 ) / (Dx1 ·Dx2 ) ,5 - FU 及MMC 为作用独立药物,故α= 0 。 5－氟尿嘧啶、表阿霉素、丝裂霉素单用及合用对胰腺癌细胞Aspc21 的抑制作用 　权重配方法(weighted modification method) 目的: 多组份,多比例,多剂量组方的筛选,优化 原理： 根据其剂量和联合效应的关系(量效关 系) 来衡量各组份重要程度 结果： 优化组方；各组份重要程度（主药、协同药）；相互作用分析 　参数法( parameter method) 目的: 定比、连续剂量质反应相互作用定量分析 原理： 多药联用结合部位多,但显效部位单一,可视为药物受体竞争性作用 结果： 相互作用动态变化; 优势治疗范围评价 　映射法( reflection method) 目的: 定比、连续剂量量反应相互作用定量分析 原理： 以联用药量效曲线作为标准 结果： 同参数法（量反应） 　综合指数法( comprehensive index method) 目的: 多指标综合分析联用剂量组的优劣 原理： 比较各组数据与公共参比数据,AUC越大,表明与参比数据差别大（ROC原理） 结果： 对多指标单一化处理; 综合比较优劣。 * * 两单药的五个浓度;两药合用比例为1∶1 （两药的最高浓度为各自的血峰浓度的10 % ,以下4 个浓度由最高浓度依次倍比稀释) 试验设计： 同时给药； 先给5 - FU 24 h 后再给MMC ； 先给MMC 24 h 后再给5 - FU。 抑制率＝１－试验组OD/对照组OD D (E) 求出两药单用及合用中效剂量 r 0.9 高效应即大剂量合用：协同作用(CI 1) 低效应即小剂量合用：拮抗作用(CI 1) 5－氟尿嘧啶合用丝裂霉素对胃癌细胞的抑制作用 5－氟尿嘧啶、表阿霉素、丝裂霉素单用及合用对胰