纳米药物C60苯甲酸氮芥的体内分布及药效研究.pdfVIP

纳米药物c印一苯甲酸氮芥的体内分布及药效 纳米药物C60-苯甲酸氮芥的体内分布及药效 李晴暖冉铁成徐晶莹李文新 (中国科学院上海应用物理研究所，上海市宝嘉公路2019号，上海201800) 摘要：用放射性125I标记的方法研究了C60．苯甲酸氮芥的体内分布情况，并研究了c盯苯甲 酸氮芥对肿瘤细胞及原位胃癌模型的疗效。结果发现c盯苯甲酸氮芥能直接进入血 液或通过淋巴道进入血液，其中胃的摄取最高；细胞实验及原位胃癌模型研究发现 与苯甲醛氮芥相比，在体外C60的引入并没有提高氮芥对细胞的抑制率，而在体内， C60的引入能提高氮芥对机体肿瘤组织的抑制作用。 关键词：C∞．苯甲酸氮芥；放射性标记；体内分布；细胞：原位胃癌模型 1 引言 富勒烯中典型成员C60由60个碳原子组成，具有特殊的中空笼状结构。它 的特殊结构赋予其许多奇异的化学性质和生物活性，使得C60在医药学领域有 潜在的应用潜力【l巧】。利用C60作为药物载体，来提高药物的利用度，或降低药 物的毒副作用，或改变其靶向性。国外研究人员将CT造影剂与C60结合，制 备高碘化的C60衍生物用作血池造影剂，实验表明这些C60的碘化衍生物能够在 血池总滞留一个小时以上，相对无毒；并已申请专利【6J。氮芥类药物属烷化剂 类抗肿瘤药物，属于细胞周期非特异性药物，虽然氮芥是一个用于恶性肿瘤治 疗的药物，但是由于氮芥类药物毒副作用比较大，在临床应用上有一定的限制 性，目前主要用于恶性淋巴肿瘤的治疗。能否对此进行改造，连接上C60，适 合其他肿瘤或疾病的治疗?作者所在课题组对此进行了尝试并成功地合成了 C60．苯甲酸氮芥。本文用放射性125I标记的方法研究了C60．苯甲酸氮芥的体内分 布情况，并研究了它对肿瘤细胞及原位胃癌模型的疗效。 2实验 2．1 C60．苯甲酸氮芥的合成 其对位上一个醛基，将制得的苯甲醛氮芥和肌氨酸及富勒烯通过l，3一偶极环加 成反应生成富勒烯吡咯烷衍生物，将氮芥与富勒烯偶联。详细合成路线如图l 所示。 ·65· 纳米科技发展——2006年上海纳米科技与产业发展研讨会论文选 POOl3，HCX)(OHa)2 “Q竺≥电 图1 C60吡咯烷苯氮芥的合成路线 2．2 C60．苯甲酸氮芥的放射性125I 用非放射性碘对C60一苯甲酸氮芥的碘化后，用125I同位素交换法对C60．苯甲 酸氮芥进行放射性标记，以乙酸乙酯：甲苯(8：2)为展开剂在新华一号滤纸上展 热交换120min后C60一苯甲酸氮芥的放射性碘标记率可达94％，放化纯度大于 90％。 2．3 125I—C60．苯甲酸氮芥的大鼠体内分布 甲酸氮芥按约200肛1／只，通过大鼠足下皮垫注入体内，在给药后不同时间段处 死，并解剖取重要的脏器和组织，分别称重并测放射性计数，计算每克脏器的 放射性计数占注射量的百分比(％ID／g)。 2．4 C60-苯甲酸氮芥对肿瘤细胞的抑制作用 悬液，然后按2r叫孔加入6孔培养板中，每组6孔，每孔各加入2ml相应制剂， 实验分组分为A：生理盐水组，B：C60组，C：苯甲醛氮芥组(NM)，D： c60．苯甲酸氮芥(C60—NM)。置37。C5％的C02孵箱中孵育24h，然后收集细胞， 进行PI染色，分析细胞凋亡情况。 2．5 C60一苯甲酸氮芥对原位种植胃癌的抑制作用 nu／nu裸小鼠，原位种植胃癌，荷瘤鼠随 取雄性体重为209左右的BABL／c 机分成四组，分组10只移植各组分别给予相应药物0．025mmol／kg，生理盐水 ·66· 纳米药物C盯苯甲酸氮芥的体内分布及药效 组则给予生理盐水0．5ml，腹腔给药，隔天给药第9周处死动物，测量原位肿 瘤最大径(a)和最小径(b)，用公式肿瘤体积(‰62／2)计算肿瘤体积，计算各种制 剂的抑瘤率[抑瘤率=(对照组y一实验组v)／对照组VX100％]。 3结果与讨论 3．1 C60．苯甲酸氮芥的结构分析 C60一苯甲酸氮芥产率42％(相对于反应消耗的C60