USP32残留溶剂完整版.docx

USP32：残留溶剂 467 完整翻译概述该通则适用于现有的原料药，辅料和成品。所有原料药和成药均需对可能存在其中的溶剂进行控制。凡例中包含了对残留溶剂控制的总的要求，通则467将对溶剂残留所使用的检测方法与限度做出详细的规定，由于各药品厂家使用的溶剂种类大相径庭，因此各论中不再涉及。本通则的建立目的是保障病人的服药安全，提供残留溶剂的可接受限度。USP建议尽量使用低毒性的溶剂，并描述了对于某些残留溶剂而言其毒性可接受的限度水平。药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。在原料药的合成以及赋形剂的生产过程中，适当的溶剂可提高产量、影响药物的外观与形状（如晶型、纯度、溶解度等）。因此，有机溶剂是合成过程的关键因素。本通则虽然没有对作为辅料直接使用的溶剂以及溶剂化物形态的溶剂进行单独的强调，不过此类产品中的溶剂含量同样应该进行评估与论证。药物中残留的溶剂不能产生药效，应尽最大可能去除，以满足GMP或其它质量标准的要求。药品中含有的残留溶剂应该不超过已有安全数据所支持水平。一类溶剂（见表1）为避免使用的溶剂，有不可接受的毒性，除非它们的使用有风险-收益评估结果的强力支持，应避免在生产中使用。二类溶剂（见表2）为限制使用的溶剂，有较弱毒性的溶剂，应限制使用以免出现潜在的不良影响。三类溶剂（见表3）为低毒溶剂，对人体及环境的危害较小，应尽量使用。注：本通则涉及的所有溶剂见附件1，这些表格中的溶剂及限度并非全部，随着医药工业的发展，今后会将新的溶剂添加到列表中。表1：一类溶剂（应避免使用）溶剂浓度（ppm）备注苯2致癌四氯化碳4毒性和环境污染1,2-二氯乙烷5毒性1,1-二氯乙烯8毒性1,1,1-三氯乙烷1500环境污染表2：二类溶剂（应限制使用）溶剂PDE（mg/day）浓度（ppm）乙腈4.1410氯苯3.6360氯仿0.660环己胺38.838801,2-二氯乙烯18.718701,2-二甲氧乙烷1.0100N,N-二甲基乙酰胺10.91090N,N-二甲基甲酰胺8.88801,4-二氧杂环乙烷3.83802-乙氧基乙醇1.6160乙烯基乙二醇6.2620甲酰胺2.2220(正)己烷2.9290甲醇30.030002-甲氧基乙醇0.550甲基丁酮0.550甲基环己烷11.81180二氯甲烷6.0600N-甲基吡咯啉5.3530硝基甲烷0.550吡啶2.0200四氢噻吩砜1.6160四氢呋喃7.27201,2,3,4-四氢化萘1.0100甲苯8.9890三氯乙烯0.880二甲苯*21.72170*通常含有9%邻二甲苯、60%间二甲苯、14%对二甲苯、17%乙苯。 表3：三类溶剂（GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂）醋酸庚烷乙醇丙酮乙酸异丁酯醋酸乙酯苯甲醚醋酸异丙酯(二)乙醚1-丁醇乙酸甲酯甲酸乙酯2-丁醇3-甲基-1-丁醇甲酸醋酸丁酯甲基乙基（甲）酮1-戊醇叔丁基甲基乙醚甲基异丁基（甲）酮2-丙醇，异丙醇异丙基苯2-甲基-1-丙醇1-丙醇，（正）丙醇二甲基亚砜戊烷乙酸丙酯?本版药典为了保障人们的用药安全，特做出以下规定：当生产商通过法规部门的批准，被授权允许使用不在本版USP药典清单上的溶剂或允许使用溶剂的残留量高于规定限度时，生产商有责任将相关信息（溶剂的鉴别方法，残留溶剂允许限度，采用的检测方法）报送给USP，USP会及时的在相应的各论中引入该事项，更新完善药典章程。另外，如果今后ICH有新的溶剂要求被检测溶剂残留，USP同样会将其更新加入溶剂列表中，并规定相关的限度要求。USP规定，残留溶剂的检查仅限于在主药、辅料、成品的生产和纯化过程所涉及到的已知的有机溶剂，不考虑其它。在检测过程中，生产商可能倾向于直接测试药品成品中的溶剂残留量，这里指出，生产商也可以通过加和药品中各成分的残留溶剂量来计算得到总的溶剂残留量，这两种方法都是可行的。针对第二种方法，累加计算得到的溶剂残留值若不高于规定的限定值，则无需进行药品成品的再测试；若高于规定的限定值，应再进行成品的残留溶剂检测，以确定是否降低某过程中使用的相关溶剂的量，使最终结果在可接受量范围内。如果一种残留溶剂在药品生产中出现，也应当进行检测。另外强调一点，药品生产过程中使用到的溶剂，必须进行残留溶剂项的检测。注：附件2为残留溶剂的相关背景资料。根据安全风险对残留溶剂进行分类TDI：表示“可耐受日摄入量”，是国际化学品安全规划署ICPS用于描述有毒化学物质残留限度的专用词。ADI：表示“可接受日摄入量”，是世界卫生组织WHO和其他国际健康权威机构对于残留限度的专用描述。PDE：表示“允许日接触量”，定义为残留溶剂的药效学可接受摄入量，应注意避免与ADI相混淆。本通则所涉及的残留溶剂依据其通用名和结构列