喹诺酮类抗菌药物1.ppt

喹诺酮类抗菌药物 临床药师：唐榕 目录 发展历程 60年代最早的喹诺酮—萘啶酸（G-） 70-80年代—吡哌酸（假单胞菌） 1983年—环丙沙星（铜绿假单胞菌+） 1985年—喹诺酮构效关系 1985-1995年—氧氟沙星及左氧氟沙星 1999年莫西沙星德国上市 喹诺酮分类 作用机制 抑制细菌DNA回旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。 作用机制 目录 各代喹诺酮类药物的主要发展趋势 主要喹诺酮结构式 构效关系 构效关系 构效关系 药理学特点 革兰氏阴性杆菌：流感嗜血杆菌，肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌 革兰阳性球菌：在目前临床常用的氟哇诺酮类药物中，对肺炎链球菌的体外抗菌活性由强到弱依次为吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星。 厌氧菌：克林沙星和西他沙星的抗厌氧菌活性最强。但在氟喹诺酮类药物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(仅限于复杂腹腔感染)曾经获得过美国FDA的批准可用于厌氧菌感染的治疗。 非典型致病原：在早期上市的氟喹诺酮类药物中，环丙沙星和氧氟沙星对非典型致病原也有较好的抗菌活性，但对肺炎支原体和衣原体属的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。 药理学特点 环丙沙星：对除大肠埃希菌以外的肠杆菌科细菌，不动杆菌属，铜绿假单胞菌具有良好的抗菌作用，对葡萄球菌属，链球菌抗菌活性较差，首选用于炭疽的一线预防。 左氧氟沙星：对葡萄球菌和链球菌的抗菌活性通常是环丙沙星的2-4倍，对厌氧菌的抗菌活性为环丙沙星的4倍，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与环丙沙星相当。 莫西沙星：抗肺炎链球菌抗菌活性是环丙沙星的64倍，对其他G+菌的活性是环丙沙星的4--64倍，对厌氧菌活性明显优于环丙沙星,对肺炎衣原体的活性是环丙沙星的17--33倍.对结核分枝杆菌有较强活性，与利福平相当或略强。 临床适应症 主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，肠道感染， 皮肤软组织，骨及关节感染等 肠道感染和伤寒 志贺菌引起的菌疾，鼠伤寒、猪霍乱肠炎沙门菌引起的胃肠炎 沙门菌引起的伤寒和副伤寒 临床适应症 泌尿生殖系统感染 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎 铜绿假单胞菌性尿道炎 前列腺炎 呼吸系统感染 青霉素耐药的肺炎链球菌感染 支原体、衣原体肺炎，嗜肺军团菌 由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，亦可用于耐链霉素、异烟肼的 结核杆菌, 用作第二线药物治疗结核病。 禁忌症及慎用 对氟喹诺酮类药物过敏者 孕妇及哺乳妇女 18岁以下患者 有癫痫史者 避免用于QT间期延长的病人、患有低钾血症病人及接受Ia类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索托洛尔)抗心律失常药物治疗的病人 患中枢神经系统疾病者(如脑动脉硬化) 肝、肾功能不全，老龄患者 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者 目录 药代动力学 吸收：口服吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等，使F↓。 分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁（环丙沙星）、前列腺组织中浓度血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓，除莫西沙星（脑膜炎时：脑脊液/血药浓度=750%，其余小于50%）。 代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。 构效关系 药代动力学 药代动力学 药代动力学 喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征 喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的抗生素后效应，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC[(血清药物浓度-时间)曲线下面积]0-24h/MIC或者 Cmax(最大药物浓度或药物峰浓度)/MIC呈正相关。 考虑到由于药物半衰期和毒性的限制，某些喹诺酮类药物如环丙沙星不宜采用一日剂量单次给药的方法来提高Cmax/MIC，因此，目前更倾向于采用AUC0-24h/MIC来评估和预测喹诺酮类药物的细菌学疗效和临床疗效。 喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征 喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征 不同致病菌:喹诺酮类药物治疗肺炎链球菌感染时理想的AUC/MIC应达到30-40，治疗革兰阴性肠道杆菌或铜绿假单胞菌感染时理想的则应达到100以上。 感染严重程度:对于轻中度感染患者或无免疫功能缺陷的感染患者，喹诺酮类药物对致病菌的AUC/MIC至少应达到25 ;对于重症感染和(或)伴免疫功能缺陷的感染患者，对致病菌则需要保持在100以上才能取得理想疗效. 本院喹诺酮制剂 目录 不良反应 构效关系 不良反应 不良反应—中枢神经毒性 机制：氟喹诺酮药物可抑制γ氨基丁酸GABA与受体结合，使神经兴奋阈值降低，产生中枢神经系统兴奋 表现：头痛、失眠，重者精神异常、抽搐、惊厥等。 高危：老年人