欧盟GMP附录1无菌药品.docVIP

布鲁塞尔，2008年2月14日 欧 盟 药 事 法 规 第4卷 欧盟人用与兽用药品生产质量管理规范指南 附录1 无菌药品生产 文件历史 日期 前一版本从2003年5月30日开始实施 2003年9 月 修订调整洁净室分类表，包括模拟介质指南，生物负荷检测以及冻干瓶的轧盖 2005年11月至2007年12月 开始实施以及终止日期 2009年3月1日11 1 说明：冻干瓶的压盖将于2010年3月1日开始实施。 附录1 无菌药品的生产 原则 无菌药品生产以特殊要求为条件，以使得微生物,微粒和热源污染的风险最小。其很大程度上要取决于所涉及到人员技术水平，培训与态度。质量保证特别重要,这个类型的生产，必须严格遵守小心建立的并经过验证的生产方法和工作程序。不能单独依靠无菌与其它质量方面测试来取代最终过程或成品测试。 注: 本指南没有规定测定空气，表面等微生物与微粒洁净度的详细方法。请参阅例如EN/ISO标准的其它文件。 总则 1. 无菌产品生产应当在洁净区域内进行，进入这些区域内的人员，和/或，设备与物料，应当通过气闸室。洁净区必须保持一定的洁净级别标准，空气必须通过适当效率过滤器供给。 2. 各种部件准备，产品准备与灌装，应当隔离的洁净区进行。生产操作分为两类，第一类是产品最终灭菌型，第二类是部分过程或全过程的无菌操作型。 3. 无菌产品生产洁净区，按照所需要的环境特性进行分级。每一步生产操作，在操作状态，对环境有相应的洁净级别的要求，以使对所处理的物料或产品造成粉尘或微生物的污染最小。 为达到动态的条件，这些区域在设计上要达到静态安装状态的空气洁净度。静态设备已经安装并运行中，生产设备就位但是没有操作人员在场。动态是指在设备正常运转状态下和有规定的工作人员在场的情况下。 应当对每个清洁室或每套清洁室都分别确立静态和动态。无菌产品生产有4个环境级别: A级: 高风险操作区，如，灌装区，加盖区，安瓿与瓶开口区,进行无菌连接。通常这种条件用层流空气工作点来提供。在开放的洁净室的工作点上，层流气六系统应该能提供风速为0.36-0.54m/s (指导值) 的均匀气流。应当证实并验证保持的层流。 密封隔离器以及手套箱内可采用单向低速气流。 B级: 对于无菌准备和灌装，B级区域是A级区域的背景环境。 C级和D级: 无菌产品非关键生产步骤的洁净区。 洁净间和洁净通风设备的级别 4. 洁净室和洁净空气设备应按EN/ISO14644-1 划分级别。应从日常工艺环境监测的要求明确划分级别。下表规定了每一级别允许的最多空气微粒数。 等于或大于表中尺寸尘粒最大允许数/m3 静态 动态 级别 0.5μm 5.0μm 0.5μm 5.0μm A 3,520 20 3,520 20 B 3,520 29 352,000 2,900 C 352,000 2,900 3,520,000 29,000 D 3,520,000 29,000 不作规定 不作规定 5. 为了达到A级区域划分的要求, 应当对于每一个取样位置至少取1m3样品。对于A级的区域的气载颗粒为ISO-4.8规定的≥5.0μm的限度。对于B级(静态),空气符合颗粒分类为ISO-5, 同时考虑颗粒大小。对于C级(静态与动态), 气载颗粒分类分别为ISO-7与ISO-8。对于D级(静态), 气载颗粒分类为ISO-8。EN/ISO14644-1在方法上, 根据级别中需考虑的最大微粒数的限度与收集数据方法评估, 须同时确定最少取样位置以及取样的量。 6. 应当在分级区使用取样管较短的手提式粒子计数仪，因为远程控制系统的管路比较长， ≥5.0μm微粒沉降率相对高。在单向流系统中, 应使用等动力学的取样探头。 7. 在正常操作，模拟操作或在作为最坏条件模拟要求的培养基灌装可以证明动态分类。EN/ISO14644-2 提供了证明连续符合设定洁净级别所需测试方法的信息。 洁净间和洁净空气设备监测 8. 应当对洁净室和洁净空气设备的运行实施监测，并根据正式的风险分析研究以及在洁净室,和/或, 清洁空气设施分类中得到结果来进选点。 9. 对于A级区域，应当对关键过程的全过程, 包括设备安装的颗粒采取监测措施, 除了已经证实的在过程中污染物, 这些污染物可能损坏颗粒计数器或呈现危害, 如活微生物与放射性危害。 在日常监测设备设置操作在此的情况下应事先暴露到风险。在模拟操作过程中也应实施监测。在A级区, 应当监测如所有捕获的干扰,瞬间现象以及任何系统恶化, 以及如果超出警戒限度触发报警。在灌装点在灌装过程可能不能证明低水平的≥5.0μm颗粒, 由于产品本身产生颗粒或小滴是可以接受的。 10. 建议B区也采用类似的系统，尽管取样频率可适当降低。应当通过相临的A级与B级区域之间隔离的有效性来决定颗粒监测系统的