2015-13-1-芳酸类非甾体抗炎药物的分析-s603803354.pptx

第十三章 药物分析各论每类药物应掌握的要点基本结构及典型药物（结构记忆） 每类药物的母核结构?个别药物的典型官能团?推断出药物的理化性质?鉴别方法药物的鉴别 几种方法？母核结构鉴别；专属性鉴别特殊杂质及其检查方法 与制药工艺相关（专属性鉴别）含量的测定体内药物分析（了解）13.1 芳酸类非甾体抗炎药物的分析13.1.1 典型药物的结构和性质芳酸非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类不含有甾体骨架的抗炎药, 是目前临床使用最多的药物种类之一/R1芳环：紫外吸收酸：直接与芳环相连，不同取代基，酸性特殊的官能团：定性鉴别，含量测定常见芳酸类非甾体药物乙酰水杨酸（阿司匹林）水杨酸对乙酰氨基酚（扑热息痛）pKa=3.5布洛芬（芳基丙酸类）贝诺酯水杨酸类：结构和性质酸性判断：苯甲酸、水杨酸、阿司匹林11.1.2 鉴别试验一、与三氯化铁反应二、重氮化-偶合反应三、缩合反应四、水解反应五、特征元素反应六、红外光谱法七、色谱法一、与FeCl3反应(1) 水杨酸反应：阿司匹林加水煮沸水解生成水杨酸，与FeCl3反应成紫堇色阿司匹林：紫堇色双水杨酯：紫色二氟尼柳：深紫色均通过产生水杨酸与三氯化铁反应显色(2) 酚羟基：对乙酰氨基酚的水溶液加FeCl3显蓝紫色淡紫色酚羟基（潜在酚羟基）的鉴别：加FeCl3呈紫堇色二、芳胺类化合物的专属反应：重氮化-偶合反应具有芳伯胺基（潜在的芳伯胺基）的药物（如对乙酰氨基酚、贝诺酯等），均可在发生重氮反应，生成的重氮盐与碱性?-萘酚偶合生成有色的偶氮染料该反应是芳胺类化合物的专属反应：第一步可以作为定量分析；第二步可以作为鉴别分析和定量分析重氮化-偶合反应重氮盐（淡黄色）偶合反应，橙红色沉淀，稀溶液时可以做比色分析三、水解反应阿司匹林与碳酸钠加热水解，生成水杨酸钠和醋酸钠，加过量的稀硫酸酸化后，可以生成白色的水杨酸沉淀，并产生醋酸的味道白色沉淀四、缩合反应酮洛芬在酸性条件下与二硝基苯肼缩合生成橙色偶氮化合物。二苯甲酮结构五、特征元素反应氯的鉴别——与碱共热分解产生氯化物双氯芬酸钠: 与碳酸钠炽灼灰化, 加水煮沸, 滤过, 滤液显氯化物鉴别反应 硫的鉴别——经高温分解产生硫化氢气体, 遇醋酸铅生成硫化铅黑色沉淀美洛昔康: 试管中炽灼, 产生的气体使湿润的醋酸铅试纸显黑色六、红外光谱法例：阿司匹林的红外光谱图T%Wavenumber / cm-1七、色谱法(一) 薄层色谱法 与标准品比移值对照(二) 高效液相色谱法 与标准品的保留时间一致 “随着HPLC在药物制剂含量测定中的大量应用, 更多应用HPLC进行制剂的鉴别：阿司匹林等多种制剂均直接取含量测定项下记录的HPLC色谱图进行鉴别 ” ——逻辑上是否存在问题？11.1.3 特殊杂质及其检查法1. 阿司匹林(1) 阿司匹林的合成副产物游离水杨酸(2) 游离水杨酸的检查游离水杨酸中的酚羟基在空气中易氧化生成有毒的醌类物质，导致阿司匹林片变色：淡黄-红棕-深棕色HPLC法1%冰醋酸甲醇溶液（3）有关物质除“游离水杨酸”外的合成原料(苯酚)及副产物⑨⑧⑤①⑥⑦②③④HPLC结果阿司匹林 水杨酸 乙酰水杨酰水杨酸a: 阿司匹林供试品(10mg/ml)；b: 0.5%自身对照(50?g/ml)；c: 0.05%自身对照(灵敏度试验5?g/ml)；d: 水杨酸对照(10?g/ml)；e: 空白2. 对乙酰氨基酚（1）合成路线（2）有关杂质对氨基酚, 对硝基酚, 对氯苯胺, 对氯苯乙酰胺, o-乙酰基对乙酰氨基酚, 偶氮苯, 氧化偶氮苯, 苯醌和醌亚胺限量对氨基酚及(其它)有关物质对氨基酚: 0.005%有关物质: 单个0.1%; 总量0.5%对氯苯乙酰胺(极性较小)：0.005%例：对乙酰氨基酚中杂质的分析Journal of Chromatographic Science 2012;50:335–342Journal of Chromatographic Science 2012;50:335–342基因毒性杂质 (Genotoxic impurity)直接或间接损伤DNA，产生致突变或致癌的物质。检测限低，所以通常会用到更灵敏的方法，如LCMSLOD for 4‐AP: 100 ng/mL (HPLC); 7 ng/mL (LC/MS/MS)3. 二氟尼柳中有关物质的检查相同药物,不同浓度,相互比较,主点限量所谓物质A和物质B的检查是采用自身对照法进行检查的供试品对照品自身对照法（高低浓度对比法）配制一定浓度的供试品溶液配制另一较低浓度溶液（杂质限量），作为对照溶液TLC供试品溶液中杂质斑点的颜色不得深于对照溶液的主斑点HPLC供试品中各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰的面积例：取二氟尼柳，加甲醇溶解并稀释至10mg/ml，作为供试品溶液；另配50?g/ml作为对照溶液；取