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半合成抗生素生产路线 半合成抗生素： 半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过人工化学合成进行结构改造，以增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。因为是基于它原有的结构作为起始原料，所以称之为“半合成”。例如：如头孢氨苄、克拉霉素、阿奇霉素。 半合成抗生素生产路线 第一代头孢菌素结构: 头孢唑林( Cefazolin) 头孢噻啶( Cefaloridine) 头孢匹林 (Cephapirin) 头孢噻吩( Cefalothin) 头孢乙腈( Cefacetrile) 半合成抗生素生产路线 第二代头孢菌素结构: 头孢尼西 (Cefonicid) 头孢呋辛( Cefuroxime) 头孢丙烯( Cefprozil) 头孢雷特( Ceforanide) 头孢替坦( Cefotatan) 氯碳头孢 (Loracarbef) 半合成抗生素生产路线 第三代头孢菌素结构: 头孢噻肟(Cefotaxime) 头孢唑肟(Ceftizoxime) 头孢曲松(Ceftriaxone) 头孢他啶(Ceftazidime) 半合成抗生素生产路线 第四代头孢菌素结构: 头孢匹罗(Cefpirom) 头孢吡肟(Cefepime) 头孢唑兰(Cefozopran) 头孢瑟利(Cefoselis) 半合成抗生素生产路线 头孢类抗生素的中间体（原料）： 7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)，是头孢菌素中最常用的母核，目前正在生产的头孢菌素总数在50种以上，临床常用的头孢品种也在30个以上。结构式： GCLE（7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯） 半合成抗生素生产路线 生产路径： 发酵（酶法） 目前人们研究较多的是两步酶法制备7-ACA。首先,头孢菌素C 在通氧气情况下被D-氨基酸氧化酶催化,产生具有酮基的中间体和H2O2 。这个中间体较不稳定,很容易被同时产生的H2O2 化学氧化脱羧,转变成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸（GL-7-ACA） 在GL-7-ACA 酰化酶的作用下脱去其侧链,生成7-ACA。目前国内7-ACA大部分的生产厂家，如：山东鲁抗、河北石药、山西威齐达等已将7-ACA的生产线，由化学法转换为酶法，7-ACA D-氨基酸氧化酶和GL-7-ACA 酰化酶国内也有厂家大批量生产。 化工合成： 7-ACA化学合成： 7-ACA化工工艺流程 酶水解法难度较大，应用困难；化学裂解法虽操作复杂，生产设备要求高，“三废”处理工作量大，但其生产工艺比较稳定成熟，收率也能达到较高水平，因此应用广泛。 酯化 头孢菌素C三甲硅酯 醚化 水解 头孢菌素C 三甲基氯硅烷 二甲苯胺 二氯甲烷 PCl5 氯化 硅脂氯化物 正丁醇 二甲苯胺 硅脂亚胺醚化物 水、甲醇 7-ACA